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ホスホジエステラーゼ7を標的とした新規ポジトロン放出断層撮影プローブの開発、評価とトランスレーショナルリサーチへの応用

小保方 直行 東北大学

2021.09.24

概要

非臨床研究を実施する際、臨床外挿性の高さは常に議論の的となる。非臨床と臨床を繋ぐ橋渡し研究のことをトランスレーショナルリサーチと呼び、その重要性が指摘されている。ポジトロン放出断層撮影法 (Positron Emission Tomography: PET) は、ポジトロン放出核種で標識された物質 (PET プローブ) の体内動態を非侵襲的に検出する手法である。様々な種類の PET プローブを用いることで、目的の異なるトランスレーショナルリサーチが可能となる。特に中枢神経系の臨床研究では生体で検体採取が困難であるため、PET のような非侵襲的検査法が有用であり、PET プローブ開発やその臨床応用性の検討においてトランスレーショナルリサーチの重要性は高い。

細胞内のセカンドメッセンジャーであるサイクリック AMP（cAMP）およびサイクリック GMP（cGMP）の分解酵素ホスホジエステラーゼ（Phosphodiesterate: PDE）には、11 種のアイソザイムが知られている。その一つである PDE7 は免疫炎症系や中枢神経系疾患の薬物標的分子になりうることが報告されているが、選択的 PET プローブを用いた脳の in vivo イメージングは実現していなかった。そこで本研究では、まず世界初の PDE7 選択的 PET プローブの開発と非臨床評価を行った（第一章）。次に、サルにおけるトランスレーショナルリサーチとして、PDE7 選択的阻害剤の脳内占有率測定を実施した（第二章）。

第一章では、候補化合物 MTP38 の PDE7 に対する阻害活性と選択性試験、ポジトロン放出核種 11C による標識法検討、実験動物（ラットおよびサル）における in vitroオートラジオグラフィーおよび in vivo PET イメージングを実施した。MTP38 の 50%阻害濃度（IC50）は、PDE7A および PDE7B に対してそれぞれ 9.81 および 1.21 nM、その他の PDE や各種蛋白に対しては 100 nM 以上だった。[11C]MTP38 の合成法は、ブロモ前駆体を[11C]HCN で 11C-シアノ化することで確立した。得られた[11C]MTP38の放射化学的純度は 99.5%以上、比放射能は 38.4 ± 13.3 GBq/µmol だった。オートラジオグラフィーでは PDE7 の mRNA が局在している線条体において他の領域より高い結合を認め、それは非標識 MTP38 の添加で他領域と同程度まで低下した。[11C]MTP38 を静脈内に投与後の PET 撮像では、ラットおよびサルいずれにおいても脳内放射能の速やかな上昇とその後の低下、および線条体への高い集積が認められた。サルにおいて、PDE7 特異的な結合と非特異的な結合の総和を反映する指標である総分布容積（total distribution volume: VT）を算出したところ、線条体および小脳皮質でそれぞれ 3.59、2.69 mL/cm3 だった。線条体の VT は、非標識 MTP38 および PDE7 選択的阻害剤 MTP-X を PET スキャン前に投与した条件下で低下した。一方、PDE7 の発現が低い小脳皮質では、阻害剤前投与による VT の低下は認められなかった。オートラジオグラフィーおよび PET の結果から、[11C]MTP38 の PDE7 への特異的な結合に基づく集積が線条体で認められることが示された。この PDE7 特異的なプローブ集積の簡便な定量法として、小脳皮質を参照領域とした解析手法を確立した。以上、第一章では、PDE7 選択的 PET プローブ[11C]MTP38 を開発、評価した。

第二章では、PDE7 選択的阻害剤 MTP-X に焦点を当て、トランスレーショナルリサーチとして、[11C]MTP38 を用いてサル線条体における MTP-X の PDE7 占有率を測定した。5 段階の用量の MTP-X を投与して PDE7 占有率を算出したところ、MTP-X の投与量依存的に占有率が増加し、その関係性を Hill-Langmuir 式（Direct Emax モデル）で表すことができた。50%占有率を達成する MTP-X 血漿中濃度（EC50）は 688.9 ng/mLだった。

結論として、本研究を通じて世界初の PDE7 選択的 PET プローブ[11C]MTP38 を開発した。さらに、PDE7 選択的阻害剤の開発を指向したトランスレーショナルリサーチへの応用として、[11C]MTP38を用いたPETにより、サル脳内における阻害剤のPDE7占有率を測定した。

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