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ビオチンによるテストステロン産生の上昇とその作用機序に関する研究

塩沢, 浩太 東北大学

2023.03.24

概要

令和 4 年度 博士論文

ビオチンによるテストステロン産生の上昇
とその作用機序に関する研究

東北大学大学院農学研究科
生物産業創成科学専攻
塩沢

浩太

栄養学分野

目次
第一章 序論 .................................................................................... 2
第二章 ビオチンによるテストステロン産生上昇機構の解析 .................... 9
2-1 背景・目的.............................................................................. 9
2-2 材料および方法 ..................................................................... 11
2-3 結果 ..................................................................................... 16
第三章 ビール酵母抽出物によるテストステロン産生上昇機構の解析 ...... 29
3-1 背景・目的............................................................................ 29
3-2 材料および方法 ..................................................................... 31
3-3 結果 ..................................................................................... 36
3-4 考察 ..................................................................................... 47
第四章 総合考察 ............................................................................ 51
参考文献 ........................................................................................ 56
謝辞 .............................................................................................. 68

- 1 -

第一章 序論

ビオチン（D-(+)-biotin）は水溶性ビタミンのひとつであり、IUPAC 名 5-[(3aS,4S,6aR)2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid、分子式
C10H16N2O3S、分子量 244.31 の化合物である 1（Figure 1）。
ビオチンは独立した複数の研究からその存在が明らかにされた 2。1901 年、Wildiers は酵母の
成長に必須となる因子を「Bios」と命名し、この存在を提唱した。後に Miller が BiosⅠ、BiosⅡ
a、BiosⅡb に分画した 3 これらのうちから、1936 年に Kögl（Koegl）と Tonnis は、Bios Ⅱb
を卵黄から精製し、ビオチン（Biotin）と命名した 4,5。1927 年、Boas は卵白を飼料のたんぱく
質源として飼育したラットで引き起こされる湿疹性皮膚炎や脱毛等の皮膚疾患、いわゆる「卵白
障害」を予防、保護する因子 X の存在を提唱した 6。同時期の 1933 年、根粒菌の成長および呼
吸促進因子として補酵素 R の存在が明らかにされた 7。1940 年にこれらの BiosⅡb、予防因子
X、補酵素 R が同一物質のビオチンであることが明らかにされた 8。その後、単離 4 および構造決
定 9 や補酵素作用 10–12 が証明され、研究が進んだ。
ビオチンは、哺乳類において、4 種類のカルボキシラーゼの補酵素として機能する。カルボキ
シラーゼはカルボキシ基転移に関連する反応を触媒し、糖新生や TCA 回路、アスパラギン酸の合
成（PC, ピルビン酸カルボキシラーゼ）、脂肪酸合成（ACC, アセチル CoA カルボキシラー
ゼ）、分枝鎖アミノ酸代謝やコレステロールの側鎖および奇数鎖脂肪酸の異化代謝（PCC, プロ
ピオニル CoA カルボキシラーゼ）、ロイシンの異化代謝（MCC, 3-メチルクロトニル CoA カル
ボキシラーゼ）において重要な役割を果たす 13–16（Figure 2）。これらカルボキシラーゼの補酵
素としての機能はビオチンの基礎的な機能として知られている。

- 2 -

ビオチンの欠乏症には、主な症状として皮膚炎、萎縮性舌炎、食欲不振などが知られている 17–
22

。特にビオチンの発見のきっかけにもなった卵白障害は、生卵白を過食したヒトでも報告があ

り、皮膚疾患や脱毛だけでなく、意識障害や運動障害なども報告されている 23。
ビオチン欠乏症には生殖器系への影響も知られている。メスのマウスでは妊娠中のビオチン欠
乏が胚発生を阻害し、外部奇形をもたらすこと 24、マウス卵母細胞の染色体不整列、紡錘体欠損
の報告 25 の他、発情周期の停止、卵巣形態の変化、血清エストラジオールの増加などが報告され
ている 26。オスのラットではビオチン欠乏により精細管胚上皮の脱落など精巣の形態学的異常が
報告されている他、血清テストステロンおよび黄体形成ホルモン（LH）の有意な減少の報告があ
る 27。またこの報告では、ビオチンの補給により前述の精巣の異常や血清テストステロン濃度の
回復がみられていることから、ビオチンは生殖器系の成熟や正常な機能の維持に必要なビタミン
であると考えられる。
ビオチン欠乏症は現在でも報告がある。前述の生卵白の過食の他、ビオチンを含まない静脈栄
養剤の長期投与や抗痙攣薬の長期投与によるビオチン欠乏が報告されている 28。ビオチンは腸内
細菌により産生され、宿主へ供給されるため、健常成人では欠乏症は起きにくいとされている。
しかし、尿中や血中のバイオマーカーを利用した複数の研究で、潜在的なビオチン欠乏症が懸念
されている 29。例えば、妊娠女性はビオチンの要求量が増大し欠乏するリスクが懸念されている
30

他、妊婦の血清ビオチン濃度の低値と早産との関連が指摘されている 31。
また、腸内細菌が未発達の乳幼児ではビオチン欠乏が懸念される事例がある。2000 年代から

我が国において、ミルクアレルギー乳児等用の特殊ミルクを使用していた乳児に皮膚炎等の典型
的なビオチン欠乏症が発症するとの報告が相次いだ 32,33。これは、乳児用調製粉乳に含まれるビ
オチンが、わずかな遊離ビオチンおよび原料の乳に由来するタンパク質結合型のビオチンに由来
し含量が少ないこと、乳児用調製粉乳にビオチンの添加が認可されていなかったことが原因とし

- 3 -

て考えられる。さらに特殊ミルクではアレルゲン除去のためのたんぱく質分解等によりビオチン
含有量がさらに減少してしまうことなどが考えられる 34,35。これらの報告が相次ぎ、2014 年に
は食品衛生法（食品、添加物の規格基準の一部）が改正され、調製粉乳および母乳代替食品への
ビオチン添加が認可された 36。
高用量のビオチンには新たな機能も明らかになっている。これまでに、高用量のビオチンを実
験動物に投与した試験において、膵β細胞からのインスリン分泌の上昇 37–39、肝臓での糖新生関
連遺伝子の発現低下 40、筋肉におけるインスリン感受性の上昇などによる糖尿病の改善 41、グア
ニル酸シクラーゼの活性化による血管平滑筋細胞の弛緩による高血圧症の改善 42 や脂肪組織にお
ける糖代謝改善によるメタボリックシンドローム改善作用 43,44 が報告されている。また、本研究
室の前田は、BALB/c マウスに薬理量のビオチンを単回投与することによって、血中テストステ
ロンおよび精巣中のテストステロン濃度が増加することを示した 45,46。さらに、精巣由来ライデ
ィッヒ細胞様 I-10 細胞を用い、ビオチンによるテストステロン産生促進作用は、cAMP 量の増
加によるプロテインキナーゼ A（PKA）の活性化を介することを明らかにした 45,46。
男性の性腺機能低下症は、血中テストステロン値の低下を特徴とし、身体機能、性機能の低下
のみならず、抑うつ等の精神症状も現れる、または併発することがある 47。その中でも、器質的
異常のない、加齢による血中テストステロン値の低下とそれに伴う種々の症候を呈するものを
Late-onset hypogonadism (LOH)と呼称する。
血中のテストステロンは、生物活性をもつテストステロンは遊離テストステロン（1～2%）お
よびアルブミン結合型のテストステロン（25～65%）と、生物活性はないとされている SHBG
（sex hormone binding globulin）結合のテストステロン（35～75％）に分類される 48。これら

を合わせて総テストステロンという。

- 4 -

加齢により SHBG 結合のテストステロンは漸増するため、血中の総テストステロン値の減少は
少ないが、血中の遊離テストステロンは有意に減少する 49–54。老齢ラットのライディッヒ細胞を
若齢のラットと比較した実験では、血清 LH 濃度は減少せず 55、LH 受容体のタンパク質発現量や
Kd 値（解離定数）が低下すること 56、StAR やステロイド合成酵素である CYP11A1 (P450
side-chain cleavage enzyme)のタンパク質発現量が低下すること 57 により、精巣のテストステ
ロン産生が低下することが知られている。これらが、加齢により血中の遊離テストステロンが減
少する作用機序として考えられる。
テストステロン産生の低下は加齢だけでなく、ストレスや環境要因によっても起きることが知
られており、特に活性酸素種（ROS）の増加やグルタチン（GSH）の低下による酸化ストレスが
ライディッヒ細胞のテストステロン産生を低下させていることも示されている 58–60。内分泌かく
乱作用のある環境ホルモンの曝露も酸化ストレス等により精巣に作用し、テストステロンを低下
させる可能性が報告されている 61–63。これらのことから、LOH の発症の若年化も懸念される。
LOH の治療には、テストステロン補充療法（TRT）があるが、睡眠時無呼吸症候群や心血管疾
患のリスク増大といった副作用および前立腺疾患の合併症のリスクがある。TRT は睡眠時無呼吸
症候群のリスクが増大することが示されており 64、「加齢男性性腺機能低下症（LOH 症候群）診
療の手引き」および「男性の性腺機能低下症ガイドライン 2022」では、睡眠時無呼吸症候群に
対する TRT を禁忌としている。心血管疾患においては、明確なエビデンスはないものの、心血管
イベントのリスク増加を懸念するガイドラインが複数存在 65–67 し、心血管イベント発症後３～６
ヶ月の TRT は推奨されない 47。
一方で、ビール酵母はビールの製造で得られる副産物として、その精製物は指定医薬部外品
に、派生物のビール酵母加工品は食品の風味を向上する食品として利用されている。ビール酵母
はビオチンを多く含む他、複数のビタミンやミネラル、アミノ酸等の栄養素を含んでいる。特に

- 5 -

「男性の性腺機能低下症ガイドライン 2022」において摂取することによってテストステロンの
上昇が期待できる栄養素として挙げられている亜鉛 68,69 やアスパラギン酸 70,71 等も含んでいる。
このため、ビール酵母の精製物および加工品の摂取は、ビオチンおよびその他の栄養素、機能性
成分が協調してテストステロン濃度の増加に寄与することが期待される。
以上から、食品成分などによるテストステロンの上昇が期待でき、LOH の発症予防や症状緩和
につながる機能性成分の開発が期待される。摂取することでテストステロンの増加が期待できる
食品、サプリメント等は Natural testosterone booster と呼ばれ、米国では既に 16 種類以上の
商品が発売されている 72。日本においてもテストステロンの増加を直接的に標榜するサプリメン
トの販売はされていないが、男性の性機能に関連する成分を含んだ商品が多く展開している。今
後、より科学的根拠の確かな機能性食品等の開発にはニーズがある。

そこで本研究はテストステロンの産生促進作用のある食品成分として、ビオチンによるテスト
ステロン産生促進作用に注目し、その作用機序の解明を行うことを目的とした。第一章では、マ
ウス精巣由来細胞株 I-10 細胞および MA-10 細胞を用い、ビオチンによるテストステロンの産生
促進作用を確認し、さらなる作用機序の解明を行うことを目的とした。さらに、第二章では、ビ
オチンを含むビール酵母の精製物および派生物を用いてテストステロンの産生促進作用への影響
を明らかにし、作用機序の解明を行うことを目的とした。

- 6 -

Figure 1. Chemical structure of D-(+)-biotin.

- 7 -

Figure 2. Metabolic pathway associated with biotin carboxylases. PC, pyruvate
carboxylase; ACC, acetyl-CoA carboxylase; PCC, propionyl-CoA carboxylase; MCC, 3methylcrotonyl-CoA carboxylase.

- 8 -

第二章 ビオチンによるテストステロン産生上昇機構の解析
2-1

背景・目的

テストステロンは男性ホルモン作用およびタンパク質の同化作用をもつステロイドホルモンの
ひとつで、主に精巣の間質にあるライディッヒ細胞（Leydig cell）で産生される 73。視床下部から
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotropin releasing hormone, GnRH）が分泌され、下垂体
に作用すると、下垂体から黄体形成ホルモン（Luteinizing hormone, LH）が分泌され、これが精
巣のライディッヒ細胞に作用し、テストステロンが産生される。また、分泌されたテストステロン
は血中をまわって視床下部に作用し、フィードバック調節される 73。
ライディッヒ細胞に発現している黄体形成ホルモン受容体（LHR）に LH が作用すると、アデニ
ル酸シクラーゼ（ADCY）が活性化し、細胞内の ATP は cAMP に変換される。cAMP の増加によ
り、プロテインキナーゼ A（PKA）が活性化し、cAMP 応答配列結合タンパク質（CERB）および
その他のステロイド産生酵素を活性化する 74–76。これらにより、コレステロールがミトコンドリア
内膜に移行し、プレグネノロンに変換され、次に滑面小胞体にてプロゲステロンおよびテストステ
ロン等に変換され、分泌される。
複数の先行研究で、マウス、ラットに投与または摂取させると血中および精巣のテストステロン
濃度が増加するアミノ酸やビタミン、食品成分等が報告されている 74,77–79。また、精巣由来ライデ
ィッヒ様細胞株を用いた食品成分等のテストステロン産生促進作用が報告されている 74–78。
前田らは、BALB/c マウスに薬理量のビオチン（1.5 mg/kg 体重）を単回腹腔内投与することに
よって、血中テストステロンおよび精巣中のテストステロン濃度が増加することを示した 45,46。ま

- 9 -

た、このテストステロン濃度の増加は、精巣におけるテストステロン産生を調節する LH の増加を
伴わないことを明らかにしている。さらに、I-10 細胞を用い、ビオチンによるテストステロン産
生促進作用は、cAMP 量の増加による PKA の活性化を介することを明らかにした。
加えて、伊東らは I-10 細胞にビタミン K2 のひとつであるメナキノン-4（MK-4）を添加する
ことにより、24 時間後の培地中のテストステロン濃度が用量依存的に増加することを示している
74

。また、I-10 細胞を用い、MK-4 によるテストステロン産生促進作用は ADCY の活性化を介し

ていることを報告している。しかし、ビオチンと同時添加することよるテストステロン産生促進作
用に与える影響は明らかでない。
そこで本章では、精巣由来ライディッヒ様細胞を用い、ビオチンによるテストステロン産生促進
の作用機序を明らかにすることを目的とした。

- 10 -

2-2

材料および方法

試料
ビオチンは、富士フイルム和光純薬株式会社(大阪府、日本) から入手した。ビオチンは 4 mM
のストック溶液としてエタノールに溶解し、使用するまで–20℃で保存した。その他の試料で特
に記載のないものは富士フイルム和光純薬株式会社の試薬特級を用いた。試薬調製には MilliQ®超
純水（Merck、Darmstadt、Germany）を用いた。

細胞培養
マウスの精巣由来ライディッヒ細胞培養 I-10 細胞(理研 BRC、茨城県、日本)および MA-10
細胞(ATCC、Virginia、米国) はそれぞれ、10 %ウシ胎児血清(Biowest、Nuaillé、France)、
50 U/mL ペニシリン、および 50 µg/mL ストレプトマイシン (Gibco、Thermo Fisher
Science、東京都、日本)を含む F-10 ハム（Sigma-Aldrich、Massachusetts、USA）で培養
し、CO2 インキュベーターで 37℃ および 5% CO2/95% air の条件で維持した。

細胞生存率
I-10 細胞または MA-10 細胞を 96 well plate (Thermo Fisher Science)に 1.0×104
cell/well, 100 µL/well で播種し、24 時間培養した。ビオチンを含む培地と交換し、24 時間培
養した。Premix WST-1 Cell Proliferation Assay System (タカラバイオ、滋賀県、日本)を 10
µL/well 加え、プレートリーダー（Model 680 XR、Bio-Rad、California、USA）にて吸光度

- 11 -

（測定波長: 450 nm, 対照波長: 630 nm）を測定した。ビオチン 0 µM 添加に相当する群を
100%として細胞生存率を計算した。

テストステロン、プロゲステロンの測定
細胞培養
I-10 細胞または MA-10 細胞を 12 well plate (Thermo Fisher Science)に 6.0×104
cells/well, 800 μL/well で播種し、24 時間培養した。ビオチンを含む培地と交換し、添加から
一定時間後に培地を回収した。回収した培地は遠心分離（1000 ×g、5 min、4℃）後に上清を
回収し、測定用サンプルとした。

ELISA 測定
検量線の有効範囲に調整するため、テストステロン測定時はサンプル原液のまま、プロゲステ
ロン測定時は付属の ELISA Buffer を用いて 10 倍に希釈して用いた。テストステロンは
Testosterone ELISA kit (#582701、Cayman chemical、Michigan、USA)、プロゲステロン
は Progesterone ELISA kit (#582601、Cayman chemical)を用い、測定方法は付属の説明書
に従って行った。

cAMP の測定
実験動物および飼育方法
オスの ICR マウス（週齢不明、体重 48-60 g、日本クレア、東京都、日本）を室温 23 ±
2℃、相対湿度 50 ± 10%、12 時間の明/暗サイクルで維持した。F-2 実験用飼料（フナバシ

- 12 -

ファーム、千葉県、日本）および蒸留水を自由摂取とした。すべての手順は、東北大学の動物倫
理委員会によって承認のもと実施された。

膵島（islet）の単離
膵島は加計らの方法にしたがって単離した 80。方法を概説すると以下の通りである。マウスを
ソムノペンチル®（共立製薬、東京都、日本）により麻酔し、開腹した。総胆管の肝臓側からカニ
ューレーションチューブを挿入し、十二指腸への流入部(ファーター乳頭近傍)を結索した。カニ
ューレーションチューブから Collagenase type Ⅺ溶液（1 mg/mL、Sigma-Aldrich）を注入
し、膵臓を膨満させ単離した。37℃で 15 分インキュベーション後、駒込ピペットを用いて膵臓
を懸濁し、遠心分離（100 ×g、30 sec）後、上清を捨てた。氷冷した 5.6G (5.6 mM
Glucose) Ca-free HEPES-added Krebs-Ringer bicarbonate buffer (5.6G Ca-free HKRB
液)で２回洗浄し、組織を分散させ、実体顕微鏡下で、膵島を回収した。5/tube として膵島サン
プルとした。5.6G Ca-free HKRB 液の組成は以下の表の通り（Table 1）。

- 13 -

Table 1 Ca-free HEPES-added Krebs-Ringer bicarbonate buffer (Ca-free HKRB)組成
濃度
NaCl

129 mM ※5.6G Ca-free HKRB 液

NaHCO3

5 mM

Ca-free HKRB ＋ glucose (5.6 mM)

KCl

4.7 mM

KH2PO4

1.2 mM ※Collagenase 溶液

MgSO4

1.2 mM 5.6G Ca-free HKRB 液

HEPES
BSA (Sigma)

10 mM
0.1 %

＋ CaCl2 (5 mM)
＋ Collagenase typeⅩⅠ (1.14 mg/mL, Sigma)

※NaOH で pH 7.4 に調整

ELISA 測定
膵島サンプルに、終濃度 2.8 or 16.8 mM のグルコース溶液および、終濃度 0 or 40 µM のビ
オチン溶液を添加し、1 時間、37℃でインキュベートした。膵島サンプルを 0.1 M HCl にて溶解
し、遠心分離（1000 ×g、5 min）後、4 M KOH および無水酢酸を加えアセチル化した。
Lysate を測定サンプルとし、cAMP ELISA kit (Cayman chemical)を用い、付属の説明書に従
って測定した。

遊離ビオチンの測定
サンプル調製
I-10 細胞を 12 well plate で 6.0 × 104 cell/well で播種し、インキュベートした。24 時間
後、ビオチンを含む新しい培地に交換した。 ...

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参考文献

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- 67 -

謝辞

本研究の遂行および論文執筆において、多大なる御指導を賜りました白川仁教授に篤く御礼申し

上げます。

副査を引き受けていただきました動物食品機能学分野の北澤春樹教授、食品化学分野の戸田雅子

教授、そして栄養学分野の大崎雄介准教授、加えて最終試験委員の食品機能分析学の永塚貴弘准教

授、動物生殖科学分野の種村健太郎教授、水産資源化学分野の中野俊樹准教授に貴重な御助言、御

指導をいただきました。篤く御礼申し上げます。

栄養学分野での研究の遂行にあたり、駒井三千夫名誉教授、後藤知子博士（現 宮城学院女子大学

教授）、何欣蓉博士（現 北海道大学特任講師）、AFIFAH ZAHRA AGISTA 助教に御助言、御指導

をいただきました。心より感謝申し上げます。

前田美里氏には、学位論文として公表論文を使用することに御快諾いただきました。心より感謝

申し上げます。

ビオチンのバイオアッセイの御指導をいただきました、新潟県立大学の曽根英行教授に感謝申し

上げます。また、栄養学分野へ送り出して下さいましたことにも感謝申し上げます。

栄養学分野の先輩、同期、後輩の諸氏に感謝申し上げます。

最後に、学費等の支援をしていただいた父 崇、生活等の支援をしていただいた母 理恵に感謝申

し上げます。

2023 年（令和５年）２月吉日

塩沢浩太

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