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RORγtアンタゴニストはシェーグレン症候群様の唾液腺炎をCD25の抑制を介して改善する

小野, 由湖 ONO, Yuko オノ, ユウコ 九州大学

2020.03.23

概要

T 細胞特異的 RORγtトランスジェニックマウス(RORγtTg)は、シェーグレン症候群(SS)に類似した唾液腺炎を自然発症するが、その機序にはRORγtを強発現したCD4+T 細胞の浸潤と制御性T 細胞の減少が関与することを明らかにした。そこで本研究では、SSの新規治療薬の開発を目的に、RORγtアンタゴニスト(A213)によるRORγtTgの唾液腺炎の抑制効果と作用機序について検討した。

本研究では、6 週齢の雌 RORγtTgにA213あるいはPBSを3日に1回2 週間経口投与し、唾液分泌量、唾液腺の病理組織学的評価、脾臓および頸部リンパ節 CD4+T 細胞のCD25、Foxp3 発現を2 群間で比較した。さらにin vitroにおいて、RORγtTg 由来CD4 +T 細胞に0.01~1µMのA213を添加し、CD25発現、IL-2、IL-17、IFNγ産生に与える影響を解析した。

投与前後で検討すると、唾液分泌量はA213 群(前後比:3.1±1.4)ではPBS 群(前後比1.3±0.3)と比べて有意に増加していた(P<0.05)。また、唾液腺の炎症細胞浸潤はA213 群ではPBS 群と比べて著明に減少し、focus scoreはA213 群(0.3±0.3)ではPBS 群(2.5±0.6)と比べて、有意に減少していた(P<0.05)。一方、脾臓でのCD4+T 細胞におけるCD4+CD25+細胞の割合は2 群間で有意な差は認められなかったが、頸部リンパ節での割合はA213 群(17.8±6.0%)では、PBS 群(45.5±10.5%)と比べて有意に減少していた( P<0.05 )。さらに頸 部リンパ節におけるCD4+CD25+Foxp3-およびCD4+CD25+Foxp3+細胞数はA213 群ではPBS 群と比較してともに有意に減少していた(P<0.05)。In vitroにおいて、RORγtTg 由来のCD4+T 細胞に0.01~1µMのA213を添加すると、CD25 発現は濃度依存的に有意に低下し、1µMではIL-2 産生も有意に低下した(P<0.05)。また、CD4+CD25+細胞におけるIL-17+IFNγ-細胞は0.1~1µM、IL-17-IFNγ+およびIL-17+IFNγ+細胞は1µMのA213により有意に抑制された(P<0.001)。

A213はRORγtTgの頸部リンパ節 CD4+CD25+細胞を減少させ、SS様の唾液腺炎を改善した。今後、RORγtアンタゴニストがSSの新規治療標的となりうる可能性が示唆された。

参考文献

Chang, M.R., Lyda, B., Kamenecka, T.M, & Griffin, P. R. (2014). Pharmacologic repression of retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor γ is therapeutic in the collagen-induced arthritis experimental model. Arthritis Rheumatol, 66(3), 579-588. doi: 10.1002/art.38272

Fontenot, J.D., Rasmussen, J.P., Gavin, M.A., & Rudensky, A.Y. (2005). A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells. Nat Immunol, 6(11), 1142-1151. doi: 10.1038/ni1263

Fox, RI., & Stern, M. (2002). Sjögren’s syndrome: mechanisms of pathogenesis involve interaction of immune and neurosecretory systems. Scand J Rheumatol Suppl, 116, 3-13 Gueiros, L.A., France, K., Posey, R., Mays, J.W, Carey, B., Sollecito, T.P, …De Rossi, S. (2019). World Workshop on Oral Medicine VII: Immunobiologics for salivary gland disease in Sjögren's syndrome: A systematic review. Oral Dis, 25 (Suppl 1), 102-110. doi: 10.1111/odi.13062

Guo, Y., Maclsaac, K.D, Chen, Y., Miller, R.J., Jain, R., Joyce-Shaikh, B., …Cua, D.J. (2016). Inhibition of RORγT Skews TCRa Gene Rearrangement and Limits T cell Repertoire Diversity. Cell Rep, 17(12), 3206-3218. Doi: 10.1016/j.celrep.

Iizuka, M., Tsuboi, H., Asashima, H., Hirota, T., Kondo, Y., Matsui, M., …Sumida, T. (2015). M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive IL-17 producing T cells promotes development of Sjögren's syndrome like sialadenitis. Mod Rheumatol, 25(1), 158-160. doi: 10.3109/14397595.2014.884683

Iizuka, M., Tsuboi, H., Matsuo, N., Asashima, H., Hirota, T., Kondo, Y., …Sumida T. (2015). A crucial role of RORγt in the development of spontaneous sialadenitis-like Sjögren’s syndrome. J Immunol, 194, 56-67. doi: 10.4049/jimmunol.1401118

Iizuka, M., Tsuboi, H., Matsuo, N., Kondo, Y., Asashima, H., Matsui, M., …Sumida, T. (2013). The crucial roles of IFN-γ in the development of M3 muscarinic acetylcholine receptor induced Sjögren's syndrome-like sialadenitis. Mod Rheumatol, 23(3), 614-616. doi: 10.1007/s10165-012-0785-8

Iizuka, M., Wakamatsu, E., Tsuboi, H., Nakamura, Y., Hayashi, T., Matsui, M., …Sumida, T. (2010). Pathogenic role of immune response to M3 muscarinic acetylcholine receptor in Sjögren’s syndrome-like sialadenitis. J Autoimmun, 35(4), 383-389. doi: 10.1016/j.jaut.2010.08.004

Ivanov, I.I., McKenzie, B.S., Zhou, L., Tadokoro, C.E, Lepelley, A., Lafaille, J.J, … Littman, D.R. (2006). The orphan nuclear receptor RORγt directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell, 26, 1121-1133. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035

Ivanov, I.I., Zhou, L., & Littman, D.R. (2007). Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation. Semin Immunol, 19, 409-417. doi: 10.1016/j.smim.2007.10.011

Katsifis, G.E., Rekka, S., Moutsopoulos, N.M, Pillemer, S., & Wahl, S. M. (2009). Systemic and local interleukin-17 and linked cytokines associated with Sjögren’s syndrome immunopathogenesis. Am J Pathol, 175(3), 1167-1177. doi: 10.2353/ajpath.2009.090319 Liu, J., Bai, L.P., Yang, F., Lei, K., Kei-Lam, C.W., Wu, Q., …Liu, L. (2019). Potent Antagonists of RORγt, Cardenolides from Calotropis gigantea, Exhibit Discrepant Effects on the Differentiation of T Lymphocyte Subsets. Mol Pharm, 16(2):798-807. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b01063

Manel, N., Unutmaz, D., & Littman, D.R. (2008). The differentiation of human TH-17 cells requires transforming growth factor-β and induction of the nuclear receptor RORγt. Nat. Immunol, 9, 641–649.

McGeehan, G.M., Palmer, S.A., Bryson, C.C., Zhao, Y., Shi, M., Lipinski, K.K, …Gregg, R.E. (2016). Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of VTP-43742, a RORγt inhibitor, in normal healthy volunteers. J Immunol, 196, (1 Suppl.), 71.4 Nandula, S.R., Scindia, Y. M., Dey, P., Bagavant, H., & Deshmukh, U.S. (2011). Activation of innate immunity accelerates sialoadenitis in a mouse model for Sjögren's syndrome-like disease. Oral Dis, 17(8), 801-807. doi: 10.1111/j.1601-0825.2011.01839

Nguyen, C.Q., Hu, M.H., Li, Y., Stewart, C., & Peck, A. B. (2008). Salivary gland tissue expression of interleukin-23 and interleukin-17 in Sjögren’s syndrome: findings in humans and mice. Arthritis Rheum, 58(3), 734-743. doi: 10.1002/art.23214

Sakai, A., Sugawara, Y., Kuroishi, T., Sasano, T., & Sugawara, S. (2008). Identification of IL-18 and Th17 cells in salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome, and amplification of IL-17-mediated secretion of inflammatory cytokines from salivary gland cells by IL-18. J Immunol, 181(4), 2898-2906.

Sancho, D., Gómez, M., & Sánchez-Madrid, F. (2005). CD69 is an immunoregulatory molecule induced following activation. Trends Immunol, 26(3), 136-140. doi: 10.1016/j.it.2004.12.006

Solt, L.A., Banerjee, S., Campbell, S., Kamenecka, T. M., & Burris, T. P. (2015). ROR inverse agonist suppresses insulitis and prevents hyperglycemia in a mouse model of type 1 diabetes. Endocrinology, 156, 869-881. doi: 10.1210/en.2014-1677

Tahara, M., Tsuboi, H., Segawa, S., Asashima, H, Iizuka-koga, M., Hirota, T., …Sumida, T. (2017). RORγt antagonist suppresses M3 muscarinic acetylcholine receptor-induced Sjögren’s syndrome-like sialadenitis. Clin Exp Immunol, 187(2), 213-224. doi: 10.1111/cei.12868

Takaishi, M., Ishizaki, M., Suzuki, K., Isobe, T., Shimozato, T., & Sano, S. (2017). Oral administration of a novel RORγt antagonist attenuates psoriasis-like skin lesion of two independent mouse models through neutralization of IL-17. J Dermatol Sci, 85, 12-19. doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.10.001

Theze, J., Alzari, P. M., & Bertoglio, J. (1996). Interleukin 2 and its receptors: recent advances and new immunological functions. Immunol Today, 17(10):481-486

Yang, X.O., Pappu, B.P., Nurieva, R., Akimzhanov, A., Kang, H.S., Chung, Y., … Dong, C. (2008). T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors RORα and RORγ. Immunity, 28(1), 29-39. doi: 10.1016/j.immuni.2007.11.016

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