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アドへレンスジャンクションによる膜脂質の組成の変化を介したタイトジャンクションの形成機構に関する研究

重富, 健太 SHIGETOMI, Kenta シゲトミ, ケンタ 九州大学

2020.03.23

概要

我々の体表面を覆う上皮組織は、体内と体外の環境を隔てる境界（バリア）として機能する。上皮細胞には形態の異なる Tight junction(TJ), Adherens junction (AJ), Desmosome の３つの細胞接着構造が存在し、細胞同士を物理的に連結している。細胞接着構造の中でも TJ は上皮細胞の最も頂端側に存在する構造であり、バリア機能を担う実体である。電子顕微鏡を用いて TJ を観察すると TJ ストランドと呼ばれる紐状の構造のネットワークが細胞周囲を取り巻いている様子が観察される。TJ は、膜タンパク質である Claudin、足場タンパク質である zonula occludens (ZO)タンパク質、アクチン細胞骨格、そして細胞膜脂質から構成される超分子複合体である。Claudin は、４回膜貫通タンパク質であり、哺乳類においては２７種類のアイソフォームが確認されている。隣接する細胞膜に存在する Claudin 同士が結合することで TJ ストランドを形成する。Claudin を遺伝子操作により欠損させたマウスでは、上皮組織のバリア破綻に起因した表現型を示すことや、 Claudin を人為的に発現させると間葉細胞においても TJ の形成が認められることから、Claudinの発現は TJ の形成および機能発現に必要十分である可能性が先行研究において示されている。一方で、４層の上皮細胞層から構成される表皮においては、全てのケラチノサイトにおいて Claudinの発現が認められるにも関らず、顆粒層でのみ TJ が形成されることが知られている。また上皮細胞は高浸透圧ストレス刺激によって、15 分程度で TJ の形成領域を拡大させることが報告されている。これらの観察事実は、Claudin の転写・翻訳調節以外にも TJ の形成を制御する何らかの分子機構が存在することを示唆するが、その分子機構は殆ど明らかになっていない。

先行研究において、TJ の直下に形成される別の細胞接着構造である AJ が、TJ の形成に必須であることが示されていたため、本論文では、AJ を介した TJ の形成制御機構の解明を試みた。まず、 AJ の主要な構成因子であるα-catenin を欠損させた上皮細胞株（以後、α-catenin KO 細胞）を樹立した。α-catenin KO 細胞では、Claudin がエンドサイトーシスされて TJ の形成が障害されることを確認した。次に、α-catenin KO 細胞において Claudin がエンドサイト―シスされるメカニズムを明らかにするために、野生型細胞とα-catenin KO 細胞の細胞膜脂質の組成を比較解析した結果、α-catenin KO 細胞では脂肪酸の鎖長が 20 以上の極長鎖脂肪酸鎖を有するsphingomyelin (SM)およびコレステロールが顕著に減少していることを見出した。また、野生型細胞において Methyl-beta-cyclodextrin を処理することにより、形質膜のコレステロールを減少させると、 Claudin が速やかに形質膜から排除され、TJ の形成およびバリア機能が障害された。また、α-catenin KO 細胞において、コレステロールを包摂させた Methyl-beta-cyclodextrin を処理することによって形質膜のコレステロール量を増加させると、Claudin の形質膜への局在および TJ の形成が回復した。以上の結果より、本論文では、TJ の形成には、AJ の形成を介した形質膜のコレステロール量の増加が必須であることを明らかにした。

本論文では、上皮組織のバリア機能を担う細胞接着構造 TJ の形成にコレステロールが必須であることを明らかにした。また、これまで上皮細胞同士を機械的に連結させることが主な機能であると考えられてきた細胞接着構造 AJ が形質膜のコレステロール量を制御するという新たな役割を担っていることを明らかにした。

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参考文献

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