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ホスホン酸及びホスフィン酸誘導体を経由する新規核酸合成法の開発

松田 浩昌 Hiromasa Matsuda 東京理科大学 DOI:info:doi/10.20604/00003736

2022.06.17

概要

本博士論文は、ホスホン酸及びホスフィン酸誘導体を合成中間体とした、種々の核酸オリゴマーの新規合成法の開発について述べたものであり、本論は二章により構成されている。

第一章では、核酸塩基部無保護かつ5"立にビス(ジフェニルメチル)ホスフアイト構造を有するモノマー( =5しホスファイトモノマー)を用いた、新規のDNA液相合成法について述べている。この5’-ビス(ジフェニルメチル)ホスフアイト構造は、縮合反応時には5彳立の保護基として働くが、酸性条件下がホスホネートモノエステル体( =ホスホン酸誘導体) に変換可能であり、次工程でモノマーの3,水酸基と縮合させることができる。このような戦略で鎖伸長を行い、液相にて効率的なDNAオリゴマー合成を達成するのが本研究の目的である。本章ではまず、立体障害の大きなホスフィチル化剤を用いることにより、5しホスフアイトモノマーを無保護のヌクレオシドから官能基/位置選択的に1工程で合成している。続いて、4種のモノマーと5'-エホスホネートモノエステル体との縮合条件の最適化について述べている。さらに、5'-ホスフアイトから5し不ホスホネートモノエステル体への変換反応の際に生じるジフェニルメチルカルボカチオンについて、その捕捉剤の選択がオリゴマー合成の成否に重要な役割を果たすことを見出した上で、最適な捕捉剤について詳細に検討している。最後に、上記の最適化した条件を用いて、液相でのDNAオリゴマーの合成を試みている。オリゴマーの3,末端の保護基としてTBDPS基を使用し、各反応後に分液による粗精製を行うことで、チミジル酸3量体の液相合成を達成している。さらに、3,末端の保護基として脂溶性の高い没食子酸誘導体を使用し、各反応後に再沈殿による粗精製を行うことで、4種塩基を含むDNA4量体の液相合成を達成している。

第二章では、Rボラノホスホネート法を用いたオリゴウリジンボラノホスフェートの固相合成について述べている。ボラノホスフェート核酸は、その医薬として優れた性質から、ホスホロチオエート核酸に代わる新たな修飾型核酸として期待されている。しかしながら、これまでボラノホスフェートRNAの化学合成は2量体までしか達成されていない。本研究では、鎖伸長の手法としてがボラノホスホネート法を選択した。本法は、3マ立に反応性の高いボラノホスホネートモノエステル基を有するモノマー( =ホスフィン酸誘導体) と、オリゴマーの夕水酸基を縮合させることにより鎖伸長を行う手法である。また、RNAの化学合成において重要な2,水酸基の保護基としては、従来のTBDMS基よりも立体障害が小さく、ホスホロアミダイト法にて効率的なRNA合成を達成した実績のある、2 .シアノエトキシメチル基( CEM基)を選択した。本戦略により、効率的なボラノホスフェートRNAの合成法を確立するのが本研究の目的である。本章ではまず、ウリジン-3しがボラノホスホネートモノマ'一の合成について述べている。次に、ウリジンボラノホスフェ'ート2量体の固相合成条件の最適化を行っている。さらに、液相での2しO-CEM基の脱保護条件の検討を行い、 CEM基の脱保護において、ボラノホスフェート部位のカウンターカチオンの選択が重要であることを見出している。最後にこれら最適化した条件を用い、ウリジンボラノホスフエート 12量体の合成を達成している。

以上で述べたように、第一章では、5しホスフアイトモノマーを用いた新規のDNA液相合成法を確立した。種々の検討を経て、本手法による4種塩基を含むDNA4量体の合成を達成した。本結果は、無保護のヌクレオシドから1工程で合成したモノマーを用い、4種塩基を含むDNAオリゴマーを合成した初めての例である。加えて、本手法は液相法であるため、今後DNAオリゴマーの効率的な大量合成法となることが期待される。第二章では、2しO- CEM保護基を用い、がボラノホスホネート法によるウリジンボラノホスフェート12量体の合成を達成した。本手法の検討を通じ、最適な固相合成の条件、及びCEM基の脱保護においてボラノホスフェート部位のカウンターカチオンが重要であることを見出した。これらは、今後4種塩基を含む長鎖のボラノホスフェートRNAの合成を目指すにあたり、極めて重要な知見である。

以上の成果は、有機合成化学、核酸化学、医学、薬学などの諸分野の発展に大きく寄与することが期待される。

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