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Identification of KCNQ1 as a susceptibility gene for type 2 diabetes mellitus

安田, 和基 東京大学 DOI:10.15083/0002002725

2021.10.27

概要

＜背景＞
　糖尿病の大部分を占める2型糖尿病患者は、世界中で増加しているが、特にアジア・アフリカで急増している。日本では糖尿病患者数は1000万人前後、疑い患者も入れるとその約2倍と推定されており、40才以上の人口の約10％が2型糖尿病に罹患している。欧米の2型糖尿病の最も大きな特徴は肥満であるが、日本では、糖尿病発症前からインスリン分泌障害が認められ、欧米に比べると肥満度が大きくなくても糖尿病を発症する。
　2型糖尿病は多因子遺伝病であり、遺伝因子の研究は、インスリン分泌や作用、糖・エネルギー代謝に関与する分子を対象とした「候補遺伝子アプローチ」が中心であった。これまで多くの報告がなされたが、確立した遺伝因子はPPARGなど、ごくわずかであり、「候補遺伝子アプローチ」の限界が指摘されつつあった。
　ゲノム上に近接するSNP同士の「連鎖不平衡（LD）」という性質を利用して、ゲノム全体にわたり「十分な数の」マーカーSNPと疾患の関係を患者群と対照群で比較検討し、疾患遺伝因子をとらえる方法を「ゲノムワイド関連（相関）解析（略称GWAS）」と呼ぶ。科学と技術の進歩にともない、2007年ころから本格的にGWASが行われたが、さまざまな疾患の先陣を切って、２型糖尿病で白人を対象に複数の研究の成果が報告され、それまで予想されていなかった遺伝因子が一気に複数同定された。しかし日本人・アジア人での２型糖尿病のGWASの報告はなかった。
　わが国で2000年に開始したミレニアムゲノム・プロジェクトの一環として、5つの生活習慣病に関する日本人遺伝因子の探索が企画されたが、私は2型糖尿病を対象としたGWASの研究デザイン構築からサンプル収集、及び、データ取得・解析を行った。

＜方法＞
1. JSNPデータベースの10万SNPを用いた全ゲノム関連解析
　日本人一般集団から主に遺伝子周辺領域をシークエンスして得られ、JSNPデータベースに登録された約10万SNPを用い、図１に示す多段階スクリーニングを行った。
　対象は、臨床的に2型糖尿病の診断のついた日本人患者である。まず第1段階では糖尿病188人を対象に、Invader法でタイピング方法が確立できた82,343SNP（全て常染色体）について、multiplexかつPCR-basedのInvader法を用いタイピングした。
　コントロールとしては、上記JSNPデータベースの一般日本人集団（JDC: JSNP database control）でのアリル頻度情報（「標準SNP頻度」と呼ばれる）と、同時に行われていた4疾患（がん、認知症、喘息、高血圧）のJGSのサンプルデータ（各188×4＝752名）のSNP頻度も比較対照とした。それぞれに対して関連を検討し、p＜0.05を目安として有意差の順に2,880SNPを選択した。第2段階としては、独立したcase-controlパネル（パネル2: 疾患752名、対照752名）について、上記SNPのタイピングを行った。これにより得られた有意差の上位201SNPを第3段階として、さらに独立のパネル（パネル3: 患者672名、対照672名）で関連を解析した。最終的にパネル2とパネル3を合わせたデータ（パネル2+3）により、統計的有意性をP値で判定した。

2. KCNQ1のdense mappingと、再現性、普遍性、病態での関連の解析
　スクリーニングに用いたSNPは、あくまでもマーカーであるので、最も有意性の高かったKCNQ1遺伝子について、まずNCBIに登録された49SNPを選び、パネル2及びパネル3についてタイピングを行って関連を解析した。次に日本人24人について共同研究者とリシークエンスを行い、得られた多型について同様にタイピングを行った。
　統計学的なp値で最も相関の強かった上位３SNP（rs2237892、rs2237895、rs2074196）は、いずれもKCNQ1遺伝子のイントロン１５に存在し、これらを用いて次の３つの方法で研究を進めた。日本人の別の集団で結果が再現するかどうか（再現性）、他の人種で同様の効果がみられるかどうか（普遍性）、及び、糖尿病のどのような特徴に関係するのか（病態）、である。日本人以外については、海外の共同研究者の協力を得て、韓国人、中国人、白人でのタイピングデータを入手し比較した。

＜結果＞
1. 全ゲノム関連解析
　3段階のスクリーニングにより、有意なSNPを絞り込むことができた。第3段階にて、P＜0.05の有意水準を満たした10SNPのうち、最もp値が低かったのは、KCNQ1遺伝子のイントロン15に存在するrs2237895であり、P＝3.4×10-6を示した。興味深いことに、rs2237895を含む３つのSNP（rs151290、rs163184、rs2237895）が、KCNQ1遺伝子の同じイントロン15に存在した。

2. KCNQ1のdensemapping解析
　KCNQ1のdense mappingの結果、最もp値が小さかったのは、やはりイントロン15に存在するrs2237892であり、p＝6.7×10-13、オッズ比は1.49に達した。今回検討した限りにおいて、日本人2型糖尿病と最も強く関連した遺伝因子はKCNQ1のイントロン15に存在するrs2237892であった。
　最も関連の強かったrs2237892について、まず、3,000人規模の日本人集団を2つ用意して、この遺伝子のSNPと2型糖尿病との関係を検証し、全く同様に2型糖尿病のなり易さに関連した。次に、海外の共同研究者とともに、韓国人1,390人、中国人（香港）2,993人を用いて、それぞれ検討したところ、2型糖尿病との明らかな関連を認め、KCNQ1は東アジア人では、非常に重要な2型糖尿病関連遺伝因子であることがわかった。さらに意外なことに、やはり海外の共同研究者とともに、北欧白人2,570人を用いた解析を行うと、糖尿病と強い相関を認め、人種をこえた普遍的な遺伝因子であることがわかった。すべての結果を合わせると、解析した人数は合計で約2万人にのぼり、2型糖尿病発症に関するオッズ比は1.4、統計学的p値は1.7×10-42となった（図3）。最後にrs2237892リスクアリルと表現型との関係を主に日本人対照群で調べた結果、このSNPのリスクアリルをホモで持つ人は、インスリン感受性を示すHOMA-Rは差を認めなかったが、β細胞機能を示すHOMA-βが明らかに低値であり、インスリン分泌障害を介して２型糖尿病のリスクを上げると考えられる。

＜考察＞
　日本人を対象とした多段階GWASにより、2型糖尿病遺伝子KCNQ1を同定した。KCNQ1のintron15のSNPにより糖尿病の疾患感受性を生じるメカニズムについては、いくつかの可能性が考えられる。KCNQ1タンパクは膵β細胞でも発現しており、イントロンのSNP領域がその発現量の調節に関与する可能性が第一に考えられる。一方、KCNQ1タンパク発現調節とは異なる機序で作用している可能性もある。このSNPの存在する領域が、ゲノム上の近傍にある遺伝子（例として、細胞周期に関連するCDKN1Cなど）の発現調節に関与しているのかもしれない。またSNP近傍に、タンパクをコードしないいわゆるnon-coding RNAを含む、何らかの未知の転写産物があって、その発現や機能に影響を与えるのかもしれない。KCNQ1を含む11番染色体のこの領域は、片親由来の遺伝子しか発現しない「インプリンティング（刷り込み現象）」という調節を受けており、SNPがこうした調節の変化に寄与する可能性も否定できない。いずれにしても、なぜこのSNPがインスリン分泌低下を生じるのかは、今後の研究課題であり、最終的にはヒト膵島を用いた検証が必要であろう。
　遺伝学的な本研究の意義は、大きく3つ挙げられる。

1) まず、日本人2型糖尿病において、現時点で最も重要と思われる遺伝因子を明らかにした。全く独立に行われた、理化学研究所のオーダーメイド医療実現化プロジェクトでも、やはり日本人で一番強力な2型糖尿病関連遺伝子はKCNQ1であったことが同時に報告された。

2) 次に、KCNQ1は人種をこえてヒト2型糖尿病と関連する普遍的な因子であることを示した。現在までに主にGWASにより報告された2型糖尿病関連遺伝因の中でも、オッズ比で見る限り、KCNQ1は1.4程度とTCF7L2と並んで高く、ヒト2型糖尿病の成因、病態に関わる最も重要なcommon variant分子の一つを同定したことになる。

3) 3つ目に、人種をこえた糖尿病の遺伝因子でも、人種ごとのリスクアリル頻度には大きな差があることを示し、病態の解明には、それぞれの人種でのGWASが必要であることが示された。これは疾患の枠をこえて重要な真理である。同時に糖尿病の遺伝的素因について、人種による共通点、相違点の一端を初めて具体的に明らかにしたといえる。

　本研究以降GWASは、より大規模な人数でより多くのマーカーを用いて行われるようになり、100近い遺伝因子が報告されている。KCNQ1をはじめ、GWASで報告された遺伝因子はきわめて再現性高く病気と関連するにもかかわらず、それらを用いた「糖尿病の発症予測モデル」の有用性もまだ限定的である。GWASで得られる遺伝因子（common variant）の限界は、他の疾患でも示されつつあり、より頻度は低いが効果の強い遺伝因子（rare variant）の探索が、次世代シークエンサーなどで開始されている。
いずれにしても本研究は、日本人における最も重要な２型糖尿病遺伝子を同定したとともに、生活習慣病一般にとって、GWASのlandmarkとなる成果を挙げることができたと考える。

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