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IMAGE-I症候群における新規POLE遺伝子変異の同定とその病態解析

中野 智太 東北大学

2022.03.25

概要

背景：DNA レプリソームは正常な DNA 複製に不可欠な複合体である。DNAレプリソームに関わる遺伝子の異常は、成長障害に加え、副腎不全や免疫不全など多彩な病態を呈することが知られている。IMAGE-I 症候群は DNA レプリソーム関連疾患の１つであり、 子宮内発育遅延 (intrauterine growth retardation) 、骨幹端形成異常 (metaphyseal dysplasia), 副腎不全(adrenal hypoplasia congenita)、生殖器異常（genital anomalies）に加え、免疫不全症（immunodeficiency）を合併する疾患である。これは DNA polymerase epsilon catalytic subunit 1 (POLE) 遺伝子の両アリル性の異常が原因によって生じる。この疾患は深部イントロン部位を含む特徴的な遺伝子変異をもつが、初めて同定されて以降報告がなく、全身性の異常を引き起こすメカニズムについては未解明である。

方法：びまん性大細胞性 B リンパ腫(DLBCL)を合併した、新規の IMAGE-I 症候群の 2 症例の病態を解析した。全エクソーム解析を実施し、mRNA スプライシング異常、そして POLE 蛋白の発現レベルを解析した。また遺伝子変異による機能異常を解析するため、細胞内局在、細胞周期解析、DNA 複製ストレスの評価を患者の線維芽細胞や末梢血単核球を用いて実施した。また悪性疾患を合併した機序を解明するため、腫瘍検体を用いたがん関連遺伝子のパネル解析と、免疫組織化学染色を実施した。

結果：IMAGE-I 症候群の 2 症例より、新規の POLE 変異を３箇所同定した。 １つは深部イントロン変異（c.1226+234G>A）であり、これは両患者に共通 してみられた。残りはミスセンス変異（c.2593T>G）と 3 塩基のインフレーム 欠失(c.711_713del)をそれぞれに認めた。c.1226+234G>A は minigene assay に より、異常なスプライシングを引き起こすことを確認した。c.2593T>G と c.711_713del の変異は POLE の細胞核内の局在を消失させる機能喪失変異であ ることを突き止め、プロテアソーム阻害剤によりその局在の異常が回復するこ とを解明した。また患者細胞の解析では、著しい POLE 蛋白発現の低下を認め、細胞周期の進行異常や、phospho-H2A histone family member X の発現増加を 認め、複製ストレスにさらされていると考えられた。腫瘍検体を用いた解析で はがんを発症させる付加的な異常は同定されなかった。IMAGE-I 症候群の 2 症 例では NK 細胞数の低下と NK 活性低下を認めたが、DLBCL の免疫組織化学 染色ではリンパ球の浸潤や、Granzyme B が発現していることを確認した。

結論：本研究により、IMAGE-I 症候群を発症する新たな POLE 変異を同定した。 c.1226+234G>A は部分的なスプライシング異常を引き起こし、 c.711_713del と c.2593T>G によって生じる異常な POLE は核内でプロテアソ ーム依存性に蛋白分解された。また患者細胞は DNA レプリソーム関連疾患に 特徴的な細胞周期の異常と複製ストレスを引き起こすことを示した。2 症例で 合併した DLBCL の解析では、患者は NK 細胞活性低下を示しているものの、 リンパ球は腫瘍に浸潤し、腫瘍免疫監視機構は機能していることが示唆された。

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参考文献

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