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RARB転座を有する急性前骨髄球性白血病の機能解析

吉田 馨 東北大学

2022.03.25

概要

RARA (Retinoic acid receptor α)転座は、急性前骨髄球性白血病 (acute promyelocytic leukemia : APL)の遺伝学的特徴である。しかし、APL の集団の中に RARA 転座陰性の APL がごく少数存在し、最近 RARA 転座陰性 APL において、TBL1XR1-RARB 融合遺伝子が APL の発症に寄与するゲノム異常として同定された。しかし、RARB (Retinoic acid receptor β)転座陽性 APL のその病態基盤はまだほとんどわかっていない。そこで本研究は新たに同定した融合遺伝子である HNRNPC-RARB を含む RARB 関連融合遺伝子の機能解析を行った。その結果 HNRNPC-RARB は、TBL1XR1-RARB と同様にホモ二量体を形成し、レチノイン酸受容体経路の転写活性をドミナントネガティブに低下させることがわかった。さらにレチノイン酸および合成レチノイドが RARB 転座陽性 APL に対して十分な治療効果をもたらさなかったため、RARA および RARB 関連融合遺伝子導入細胞の RNA シーケンスを行い、治療標的の探索を行なった。その結果、TBL1XR1-RARB 導入細胞では PPARγ の標的となる遺伝子群の発現が有意に抑制されており、PPARγ リガンドは ATRA との併用により分化誘導を促進することがわかった。今回の研究により、RARB 転座を有する非定型 APL の機能的な特徴が明らかになり、APL の病態におけるレチノイン酸経路の制御異常の重要性が確認された。また、PPARγ 関連遺伝子は、RARB 転座陽性 APL の治療標的となりうることが明らかになった。この特徴的な集団に対するプレシジョン・メディスンを確立するためには、さらなる検体の収集と分子学的解析を進める必要がある。

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