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Ppp6cはマウスメラノーマ発がんにおいて腫瘍抑制因子として機能する

金澤 孝祐 東北大学

2021.03.25

概要

TCGAデータベース(がんゲノムデータベース)によると、PPP6C(リン酸化酵素PP6をコードする遺伝子)の変異はメラノーマ患者の腫瘍の約10%に認められ、BRAFやNRASの変異と共存している。メラノーマ発がんにおけるPP6の機能を評価するために、我々はメラノサイト特異的にBRAF(V600E)発現および、Ppp6c欠損を誘導できるマウスを作製した。このマウスを用いて、Ppp6c半欠損型(ヘテロ欠損型)>Ppp6c野生型>Ppp6c欠損型(ホモ欠損型)の順に、UVB照射に対する感受性が高いことを見出した。Ppp6cヘテロ欠損型と野生型のメラノーマ腫瘍の次世代シークエンシングにより、検査したすべての組織でTrp53の変異が明らかになった。さらに、Ppp6cヘテロ欠損型の腫瘍は、Ppp6c野生型の腫瘍よりもシグネチャー1(有糸分裂時計/DNA複製エラーの蓄積)変異指数が高く、細胞分裂の増加を示唆していた。Ppp6cヘテロ欠損型またはホモ欠損型メラノーマ組織に由来する細胞株を解析したところ、どちらもヌードマウスで腫瘍を形成したが、Ppp6cヘテロ欠損型由来の腫瘍はホモ欠損型の腫瘍よりも早い成長が見られた。Ppp6cヘテロ欠損型のPpp6cをsiRNAでノックダウンすると、ゲノム損傷の蓄積が促進され、siRNAコントロールと比較してアポトーシスが促進された。今回、我々の実験系においてBRAF(V600E)発現および紫外線誘発Trp53変異下では、Ppp6cハプロ不全は腫瘍形成を促進することが示された。

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参考文献

1. Elwood JM, Gallagher RP. Body site distribution of cutaneous malignant melanoma in relationship to patterns of sun exposure. Int J cancer. 1998;78:276-280.

2. Ishihara K, Saida T, Yamamoto A. Updated statistical data for malignant melanoma in Japan. Int J Clin Oncol. 2001;6:109-116.

3. Miller AJ, Mihm MC. Melanoma. N Engl J Med. 2006;355:51-65.

4. Bakhoum MF, Esmaeli B. Molecular Characteristics of Uveal Melanoma: Insights from the Cancer Genome Atlas (TCGA) Project. Cancers (Basel). 2019; 11(8):1061.

5. Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012;150(2):251-63.

6. Krauthammer M, Kong Y, Ha BH, et al. Exome sequencing identifies recurrent somatic RAC1 mutations in melanoma. Nat Genet. 2012;44(9):1006-14.

7. Hammond D, Zeng K, Espert A, et al. Melanoma-associated mutations in protein phosphatase 6 cause chromosome instability and DNA damage owing to dysregulated Aurora-A. J Cell Sci. 2013;126(Pt 15):3429-40.

8. Shi Y. Serine/threonine phosphatases: mechanism through structure. Cell. 2009;139(3):468-84.

9. Brautigan DL. Protein Ser/Thr phosphatases--the ugly ducklings of cell signalling. FEBS J. 2013;280(2):324-45.

10. Ohama T. The multiple functions of protein phosphatase 6. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019;1866(1):74-82.

11. Mi J, Dziegielewski J, Bolesta E, Brautigan DL, Larner JM. Activation of DNA-PK by ionizing radiation is mediated by protein phosphatase 6. PLoS ONE. 2009;4(2):e4395.

12. Hosing AS, Valerie NC, Dziegielewski J, Brautigan DL, Larner JM. PP6 regulatory subunit R1 is bidentate anchor for targeting protein phosphatase-6 to DNA-dependent protein kinase. J Biol Chem. 2012;287(12):9230-9.

13. Zeng K, Bastos RN, Barr FA, Gruneberg U. Protein phosphatase 6 regulates mitotic spindle formation by controlling the T-loop phosphorylation state of Aurora A bound to its activator TPX2. J Cell Biol. 2010;191(7):1315-32.

14. Ziembik MA, Bender TP, Larner JM, Brautigan DL. Functions of protein phosphatase-6 in NF-kappaB signaling and in lymphocytes. Biochem Soc Trans. 2017;45(3):693-701.

15. Stefansson B, Brautigan DL. Protein phosphatase 6 subunit with conserved Sit4-associated protein domain targets IkappaBepsilon. J Biol Chem. 2006;281(32):22624-34.

16. Kajino T, Ren H, Iemura S, et al. Protein phosphatase 6 down-regulates TAK1 kinase activation in the IL-1 signaling pathway. J Biol Chem. 2006;281(52):39891-6.

17. Zhong J, Liao J, Liu X, Wang P, Liu J, Hou W, et al. Protein phosphatase PP6 is required for homology-directed repair of DNA double-strand breaks. Cell cycle. 2011;10(9):1411-9.

18. Ghasemi M, Samaei NM, Mowla SJ, et al. Upregulation of miR-371-373 cluster, a human embryonic stem cell specific microRNA cluster, in esophageal squamous cell carcinoma. J Cancer Res Ther. 2018;14:S132-S137.

19. Wu N, Liu X, Xu X, et al. MicroRNA-373, a new regulator of protein phosphatase 6, functions as an oncogene in hepatocellular carcinoma. FEBS J. 2011;278(12):2044-54.

20. Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, et al. Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA. Oncogene. 2015;34(35):4647-55.

21. Kato H, Kurosawa K, Inoue Y, et al. Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis. Cancer Lett. 2015;365(2):223-8.

22. Kurosawa K, Inoue Y, Kakugawa Y, et al. Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-rasG12D-driven tumor promotion. Cancer Sci. 2018;109(7):2178-87.

23. Dankort D, Filenova E, Collado M, et al. A new mouse model to explore the initiation, progression, and therapy of BRAFV600E-induced lung tumors. Genes Dev. 2007;21(4):379–84.

24. Ogoh H, Tanuma N, Matsui Y, Hayakawa N, Inagaki A, Sumiyoshi M, et al. The protein phosphatase 6 catalytic subunit (Ppp6c) is indispensable for proper post-implantation embryogenesis. Mech Dev. 2016;139:1-9.

25. Soo JK, Ross AD, Bennett DC. Isolation and culture of melanoma and naevus cells and cell lines. Methods Mol Biol. 2011;731:141-50.

26. Rosenthal R, McGranahan N, Herrero J, et al. DeconstructSigs: delineating mutational processes in single tumors distinguishes DNA repair deficiencies and patterns of carcinoma evolution. Genome Biol. 2016;22:17-31.

27. Robinson JT, Thorvaldsdóttir H, Winckler W, et al. Integrative genomics viewer. Nat Biotechnol. 2011;29(1):24-6.

28. Hinrichs AS, Karolchik D, Baertsch R, et al. The UCSC Genome Browser Database: update 2006. Nucleic Acids Res. 2006;1:34.

29. Wang K, Mingyao Li, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164.

30. Tate JG, Bamford S, Jubb HC, et al. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D941-7.

31. Gao J, Aksoy BA, Dogrusoz U, et al. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal. Sci Signal. 2013;6(269):pl1.

32. Cerami E, Gao J, Dogrusoz U, et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer Discov. 2012;2(5):401-4.

33. Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020;578(7793):94-101.

34. Lei WL, Han F, Hu MW, et al. Protein phosphatase 6 is a key factor regulating spermatogenesis. Cell Deat D. 2020;27:1952-1964.

35. Fujiwara N, Shibutani S, Sakai Y, et al. Autophagy regulates levels of tumor suppressor enzyme protein phospatase 6. Cancer Science. 2020;111:4371-4380.

36. Leonard D, Huang W, Izadmehr S, et al. Selective PP2A Enhancement through Biased Heterotrimer Stabilization. Cell. 2020;181:688-701.

38. Mo X, Zhang H, Preston S, et al. Interferon-g Signaling in Melanocytes and Melanoma Cells Regulates Expression of CTLA-4. Cancer Res. 2018;78:436-450.

39. Munhoz RR, Postow MA. Clinical development of PD-1/PD-L1 in Advanced Melanoma. Cancer J. 2018;24(1):7-14.

40. Fujimura T, Fujisawa Y, Kambayashi Y, et al. Significance of BRAF Kinase Inhibitors for Melanoma Treatment: From Bench to Bedside. Cancers. 2019;11:1342.

41. Subbiah V, Baik C, Kirkwood JM. Clinical Development of BRAF plus MEK Inhibitor Combinations. Trends in Cancer. 2020;6:9.

42. Suganuma M, Fujiki H, Suguri H, et al. Okadaic acid: an additional non-phorbol-12-tetradecanoate-13-acetate-type tumor promoter. Proc Nati Acad Sci USA. 1988;85:1768-1771.

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