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Iinfluence of plasma cytokine levels on the conversion risk from MCI to dementia in the Alzheimer's disease neuroimaging initiative database

阿部 紀絵 横浜市立大学

2020.09.21

概要

1. 序論
本邦では，高齢化率の上昇に伴い，認知症患者も急増しており，2025 年には，国内の認知症患者は 700 万人に上ると推計されている．軽度認知障害（mild cognitive impairment；MCI）は，認知症の前駆状態を指し，現在，国内の MCI 患者は 400 万人超と推計されている．MCI 患者の認知症への移行率は，健常高齢者の 10 倍以上とされているため，MCI は認知症の早期診断・早期介入のターゲットとして重要である．

認知症や MCI の原因は多岐にわたるが，アルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）をはじめとする神経変性疾患（変性性認知症）に起因するものが全体の 7 割以上を占めている．AD は，最も頻度の高い疾患であり，神経病理学的には，アミロイド β
（amyloid β-42: Aβ42）やリン酸化 tau（phosphorylated-tau: p-tau）などの異常蛋白の脳内沈着を契機とした，大脳の神経変性を特徴とする．

近年，非ステロイド性消炎鎮痛薬の長期服用群において，AD の発症が抑制される傾向（Heneka et al., 2015）や，変性性認知症の患者で，サイトカイン等の免疫調整物質の変動が見られることが報告され（Brosseron et al.，2014；King et al., 2018），神経変性に炎症が関連することが示唆されている．免疫学的バイオマーカーの測定が，変性性認知症の早期診断や予後予測に有用である可能性が考えられるが，従来の研究は，1～数種類のバイオマーカーを対象とした横断研究が多く，探索的・縦断的な研究は少ない．

そこで本研究では，変性性認知症の早期診断や予後予測に有用な免疫学的バイオマーカーを探索するため，MCI 患者を対象として，複数の血漿の免疫学的バイオマーカーと認知症移行リスクとの関係を検討することとした．さらに，これらの免疫学的バイオマーカーが，AD の病態形成に与える影響を検討するため，免疫学的バイオマーカーと，Aβ42 や p- tau，神経画像所見や認知機能の経時的変化との関係を検討することとした．

2. 実験材料と方法
Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative （ADNI: アルツハイマー病の画像診断を用いた先導的研究）は，米国とカナダの健常～認知症の高齢者を対象とした，大規模多施設臨床観察研究であり，収集されたデータが研究用に公開されている．

本研究では，ADNI のデータベースを用いた．ベースライン時の血漿免疫学的バイオマーカー値と認知機能検査の経時測定データを有する MCI の患者 296 名を対象とした．免疫学的バイオマーカーは Luminex xMAP technology を用いて血漿で測定された 11 項目
（CNTF, CRP, IL-13, IL-16, IL-18, IL-3, IL-6 receptor (IL-6R), IL-8, CXCL-10, MMP-9, TNF-α）を抽出した．認知機能の評価尺度である Clinical Dementia Rating のスコアに基づき，ベースライン時の免疫学的バイオマーカー値が，2 年以内の認知症への移行の有無に与える影響について，ロジスティック回帰分析を用いて検討した．

さらに，AD による MCI（MCI due to AD: MCI-AD）の患者 95 名を対象に，ベースラインから 4 年後までの Aβ42 や p-tau，頭部 MRI 検査所見や認知機能の経時測定データを抽出し，ベースライン時の免疫学的バイオマーカー値が，これらの AD の神経病理学的マーカーの経時的変化に与える影響を，線形混合モデルを用いて検討した．

3. 結果
MCI 患者においては，ベースライン時の IL-6R 値が，MCI から認知症への移行リスクを有意に低下させた．
MCI-AD 患者においては，ベースライン時の MMP-9 が高値の群で，MMP-9 が中等度～低値の群に比べて，海馬体積の減少速度および認知機能の低下速度が有意に速かった．

4. 考察
MCI 患者では，血漿 IL-6R が認知症への移行リスクを低下させた．先行研究では，IL- 6R の Aβ42 に対する作用として，免疫細胞の活性化による Aβ42 クリアランスの促進と， Aβ 前駆蛋白の転写促進による Aβ42 産生の増加，という相反する作用が報告されている
（Rothaug et al., 2016）．本研究では IL-6R と Aβ42 の関係を検討できていないという限界はあるものの，MCI 患者において，IL-6R が Aβ42 クリアランスを促進し，認知症の発症に対して予防的に作用した可能性が示唆された．

MCI-AD 患者においては，血漿 MMP-9 が高値の患者において，海馬体積の減少速度および認知機能の低下速度が有意に速かった．先行研究では，AD のリスク因子を有する健常高齢者で MMP-9 発現量の増加が報告されている（Stomrud et al., 2010）．これらの結果から，MMP-9 が前駆期～MCI 期の段階で AD の病態促進に関与している可能性が考えられた．

本研究の結果は，サイトカインや MMP 等の血漿の免疫学的バイオマーカーが，MCI 患者の予後予測や認知症性疾患の早期診断に有用である可能性を示唆した．

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