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GOS2 regulates innate immunity of Kawasaki disease via IncRNA RP1-280 10.1

岡部 真子 富山大学

2020.03.24

概要

〔目的〕
川崎病は、小児に好発する全身の血管の炎症性疾患であり、1967 年に日本人の川崎富作博士によって初めて報告された。日本での罹患率は 188(10 万人あたり)と稀な疾患ではなく、さらに年々増加傾向にある。川崎病全体としての予後は良好である一方、治療しても冠動脈拡張をきたすのは罹患者全体の 8%程度であり、瘤形成を来す患者は 1−2％程度である。症例や診断・治療が遅れた症例や難治例では、冠動脈の炎症から冠動脈瘤を形成し、破裂に至ると致死的な経過となる。治療法の進歩により、川崎病における冠動脈瘤の発症は減少傾向となっているが、依然として冠動脈瘤形成・死亡に至る症例が存在する。これまでに、川崎病の病因、病態について多くの研究がされてきたが、その全容はいまだに明らかでない。

基礎科学の分野では、以前からタンパク質に翻訳されない RNA であるノンコーディング RNA の存在が知られていた。近年、長鎖ノンコーディング RNA(long non-cording RNA; lncRNA)が、遺伝子発現調節に重要な役割を担っていることが知られるようになった。 lncRNA は、肺癌などの腫瘍をはじめ、心筋梗塞や心筋症など多くの疾患の病態生理に関与することが分かってきた。しかし、川崎病の炎症におけるlncRNA の役割研究した報告は殆ど無い。そこで、川崎病における LncRNA の役割を明らかにし、診断マーカーや治療ターゲットを創立することを目的として本研究を行った。

〔方法並びに成績〕
富山大学附属病院および関連する複数の病院で倫理委員会の承認を得て、また、川崎病患者から同意を得た上で、免疫グロブリン初回治療前、治療後に血液検体を採取した。初回治療後に寛解した症例を治療反応群、寛解が得られなかった症例を非治療反応群とした。また、アレルギー検査などの健常人、川崎病以外の発熱患者からも同様に同意を得て、血液検体を採取した。得られた血液検体から、直ちにCD14抗体とマグネティック・セルソーティング(MACs)で単球を分離し、フローサイトメーター(FACs)で確認後、RNA抽出を行った。川崎病患者50例、コントロール群50例を集め、Cap ana lysis gene expression sequencing( CAGE-seq)を行い、川崎病急性期の発現変動遺伝子を同定した。得られた発現変動遺伝子について、他の患者検体でもリアルタイムPCRを行い発現検証した。

lncRNA:RP1-28O 10.1は川崎病急性期に上昇し、免疫グロブリン治療後に速やかに低下した。単球の培養モデル細胞であるTHP1monocyteを用いたin vitroの実験において、RP1-28O 10.1は自然免疫経路の受容体であるToll Like Receptor1/2,4のリガンドであるPam3CSK4とLPSの刺激で発現が上昇した。RP1-28O 10.1と相関して発現変動するmR NAを解析したところ、G0S2はRP1-28O10.1と相関係数が高く、ゲノム上でRP1-28O10.1の相補鎖に位置することが明らかになった。G0S2は、川崎病急性期で有意な発現上昇を認めることが確認できた。THP1monocyteでの解析では、RP1-28O10.1と同様にPam3CS K4とLPSの刺激で発現上昇を認めた。また、この際にsiRNAを用いてG0S2をノックダウンすると、Pam3CSK4・LPSで刺激をおこなってもRP1-28O10.1の発現は上昇せず、さらに炎症性サイトカインTNFaの発現上昇も抑制された。

RP1-280 10.1については既知の報告はなく、antisense lncRNAであること、G0S2の相補鎖に位置していることのみが分かっている。mRNAであるG0S2は、培養単核球においてG0からG1へのスイッチに関わる遺伝子として発見され、また、血管炎患者から単離した末梢血単核球でG0S2の発現増加が報告されている。G0S2とRP1-280 10.1の関連性について既報はないが、今回の実験結果よりG0S2がRP1-28010.1と相互作用しながら自然免疫経路であるTLRのシグナル伝達に関与し、自然免疫経路を介する川崎病の炎症に直接または間接的に関わっている可能性が示唆された。

〔総括〕
・CAGE-seqを用いて、川崎病急性期の単球におけるlncRNAを含む網羅的遺伝子発現解析を行った。単球でのTLRを介する炎症に関連するものとしてlncRNA: RP1-28O10.1およびcoding gene: G0S2を同定した。これらは互いにゲノム上の相補鎖に位置し、協調して単球の炎症に関与することが示唆された。これらは川崎病の新規診断マーカー、治療標的となる可能性がある。

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参考文献

1. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation 2004;110:2747-71.

2. Kawasaki T. [Acute febrile mucocutaneous syndrome with lymphoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in children]. Arerugi 1967;16:178-222.

3. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, Burns JC, Bolger AF, Gewitz M, et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation 2017;135:e927-e99.

4. Dusser P, Kone-Paut I. IL-1 Inhibition May Have an Important Role in Treating Refractory Kawasaki Disease. Front Pharmacol 2017;8:163.

5. Dajani AS, Taubert KA, Gerber MA, Shulman ST, Ferrieri P, Freed M, et al. Diagnosis and therapy of Kawasaki disease in children. Circulation 1993;87:1776-80.

6. Guttman M, Amit I, Garber M, French C, Lin MF, Feldser D, et al. Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals. Nature 2009;458:223-7.

7. Zangrando J, Zhang L, Vausort M, Maskali F, Marie PY, Wagner DR, et al. Identification of candidate long non-coding RNAs in response to myocardial infarction. BMC Genomics 2014;15:460.

8. Li X, Zhou J, Huang K. Inhibition of the lncRNA Mirt1 Attenuates Acute Myocardial Infarction by Suppressing NF-kappaB Activation. Cell Physiol Biochem 2017;42:1153-64.

9. Li H, Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics 2009;25:1754-60.

10. Kim D, Langmead B, Salzberg SL. HISAT: a fast spliced aligner with low memory requirements. Nat Methods 2015;12:357-60.

11. Ohmiya H, Vitezic M, Frith MC, Itoh M, Carninci P, Forrest AR, et al. RECLU: a pipeline to discover reproducible transcriptional start sites and their alternative regulation using capped analysis of gene expression (CAGE). BMC Genomics 2014;15:269.

12. Robinson MD, McCarthy DJ, Smyth GK. edgeR: a Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data. Bioinformatics 2010;26:139-40.

13. Young MD, Wakefield MJ, Smyth GK, Oshlack A. Gene ontology analysis for RNA-seq: accounting for selection bias. Genome Biol 2010;11:R14.

14. Li Z, Chao TC, Chang KY, Lin N, Patil VS, Shimizu C, et al. The long noncoding RNA THRIL regulates TNFalpha expression through its interaction with hnRNPL. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:1002-7.

15. Ko TM, Chang JS, Chen SP, Liu YM, Chang CJ, Tsai FJ, et al. Genome-wide transcriptome analysis to further understand neutrophil activation and lncRNA transcript profiles in Kawasaki disease. Sci Rep 2019;9:328.

16. Hara T, Nakashima Y, Sakai Y, Nishio H, Motomura Y, Yamasaki S. Kawasaki disease: a matter of innate immunity. Clin Exp Immunol 2016;186:134-43.

17. Furukawa S, Matsubara T, Yabuta K. Mononuclear cell subsets and coronary artery lesions in Kawasaki disease. Arch Dis Child 1992;67:706-8.

18. Luo Y, Yang J, Zhang C, Jin Y, Pan H, Liu L, et al. Up-regulation of miR-27a promotes monocyte-mediated inflammatory responses in Kawasaki disease by inhibiting function of B10 cells. J Leukoc Biol 2019.

19. Takahashi K, Oharaseki T, Yokouchi Y, Hiruta N, Naoe S. Kawasaki disease as a systemic vasculitis in childhood. Ann Vasc Dis 2010;3:173-81.

20. Sato N, Sagawa K, Sasaguri Y, Inoue O, Kato H. Immunopathology and cytokine detection in the skin lesions of patients with Kawasaki disease. J Pediatr 1993;122:198-203.

21. Foell D, Ichida F, Vogl T, Yu X, Chen R, Miyawaki T, et al. S100A12 (EN-RAGE) in monitoring Kawasaki disease. Lancet 2003;361:1270-2.

22. Ye F, Foell D, Hirono KI, Vogl T, Rui C, Yu X, et al. Neutrophil-derived S100A12 is profoundly upregulated in the early stage of acute Kawasaki disease. Am J Cardiol 2004;94:840-4.

23. Ebihara T, Endo R, Kikuta H, Ishiguro N, Ma X, Shimazu M, et al. Differential gene expression of S100 protein family in leukocytes from patients with Kawasaki disease. Eur J Pediatr 2005;164:427-31.

24. Hirata S, Nakamura Y, Yanagawa H. Incidence rate of recurrent Kawasaki disease and related risk factors: from the results of nationwide surveys of Kawasaki disease in Japan. Acta Paediatr 2001;90:40-4.

25. Saito K, Nakaoka H, Takasaki I, Hirono K, Yamamoto S, Kinoshita K, et al. MicroRNA-93 may control vascular endothelial growth factor A in circulating peripheral blood mononuclear cells in acute Kawasaki disease. Pediatr Res 2016;80:425-32.

26. Nakaoka H, Hirono K, Yamamoto S, Takasaki I, Takahashi K, Kinoshita K, et al. MicroRNA-145-5p and microRNA-320a encapsulated in endothelial microparticles contribute to the progression of vasculitis in acute Kawasaki Disease. Sci Rep 2018;8:1016.

27. Arner E, Daub CO, Vitting-Seerup K, Andersson R, Lilje B, Drablos F, et al. Transcribed enhancers lead waves of coordinated transcription in transitioning mammalian cells. Science 2015;347:1010-4.

28. Hon CC, Ramilowski JA, Harshbarger J, Bertin N, Rackham OJ, Gough J, et al. An atlas of human long non-coding RNAs with accurate 5' ends. Nature 2017;543:199-204.

29. Liu S, Wang Z, Chen D, Zhang B, Tian RR, Wu J, et al. Annotation and cluster analysis of spatiotemporal- and sex-related lncRNA expression in rhesus macaque brain. Genome Res 2017;27:1608-20.

30. Sun J, Yang Z, Shi XC, Ji H, Du ZY, Chen LQ. G0S2a1 (G0/G1 switch gene 2a1) is downregulated by TNF-alpha in grass carp (Ctenopharyngodon idellus) hepatocytes through PPARalpha inhibition. Gene 2018;641:1-7.

31. Jin D, Sun J, Huang J, He Y, Yu A, Yu X, et al. TNF-alpha reduces g0s2 expression and stimulates lipolysis through PPAR-gamma inhibition in 3T3-L1 adipocytes. Cytokine 2014;69:196-205.

32. Kioka H, Kato H, Fujikawa M, Tsukamoto O, Suzuki T, Imamura H, et al. Evaluation of intramitochondrial ATP levels identifies G0/G1 switch gene 2 as a positive regulator of oxidative phosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111:273-8.

33. Kamikubo K, Kato H, Kioka H, Yamazaki S, Tsukamoto O, Nishida Y, et al. A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2- associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 2. J Biol Chem 2019;294:14562-73.

34. Jakobsson PJ. Pain: how macrophages mediate inflammatory pain via ATP signaling. Nat Rev Rheumatol 2010;6:679-81.

35. Lin IC, Kuo HC, Lin YJ, Wang FS, Wang L, Huang SC, et al. Augmented TLR2 expression on monocytes in both human Kawasaki disease and a mouse model of coronary arteritis. PLoS One 2012;7:e38635.

36. Armaroli G, Verweyen E, Pretzer C, Kessel K, Hirono K, Ichida F, et al. Monocyte-Derived Interleukin-1beta As the Driver of S100A12-Induced Sterile Inflammatory Activation of Human Coronary Artery Endothelial Cells: Implications for the Pathogenesis of Kawasaki Disease. Arthritis Rheumatol 2019;71:792-804.

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