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十二指腸粘膜防御機能からみた機能性ディスペプシア（FD）の病態解明

大方 智樹 東北大学

2021.03.25

概要

【研究背景】機能性ディスペプシア(functional dyspepsia: FD)は、Rome基準により器質的疾患がないにも関わらず腹痛や胃の不快感などの上腹部症状を自覚する消化管機能障害である。FDはその症状に応じて、食事によって引き起こされる膨満感や心窩部痛症状を訴える食後愁訴症候群(postprandial distress syndrome: PDS)と食事に無関係の心窩部痛や灼熱感を訴える心窩部痛症候群(epigastric pain syndrome: EPS)の2つのグループに分類される。FDの原因は未だ不明であるが、胃の感覚運動機能障害、腸脳神経シグナル伝達の異常、十二指腸粘膜の微細炎症と防御機能傷害など複数のメカニズムが報告され、症状の複雑さや治療の難しさの原因となっている。これらのメカニズムに関与する因子の一つとして、十二指腸内の酸性化が報告されてきた。さらに、近年の研究で十二指腸粘膜防御機能が低下することによって食物アレルゲンや傷害物質の上皮細胞通過が容易となり、好酸球や肥満細胞などの炎症細胞浸潤とケミカルメディエーターの放出が促進されることがFD発症に関与していると報告された。しかし、十二指腸粘膜の酸に対する防御能とFD発症との関連に関しての報告は未だない。

【研究目的】mini-Ussing chamber modelを用いてFD患者と健常者の酸刺激下でのヒト十二指腸粘膜防御機能を測定し、FD患者の上腹部症状発症の機序を明らかにする。

【研究方法】2017年9月から2020年3月までに東北大学病院消化器内科において、Rome-IV基準でFDと診断した患者27例(男性: 女性=8: 19、PDS: EPS=11: 16)と無症状の健常者23例(男性: 女性=13: 10)を対象とした。患者群において腹部症状をGastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS)を用いて、精神ストレス状態はHospital Anxiety and Depression Index (HADS)を用いてスコア化した。また、患者が内服中の薬剤はすべて中止せずに検討を行った。すべての対象者に対し、上部消化管内視鏡検査を施行し十二指腸下行脚より生検にて粘膜を採取した。生検検体は酸性生理食塩水(pH3.0とpH5.0)での刺激下においてmini-Ussing chamberを用いて15分ごと120分間、粘膜防御機能の指標として粘膜電気抵抗値(transepithelial electrical resistance: TEER)を測定した。FD患者における粘膜微細炎症について十二指腸粘膜固有層内へのTリンパ球、形質細胞、肥満細胞、好酸球そしてIgE陽性形質細胞数を免疫組織学的にそれぞれ抗CD3、CD138、tryptase、major basic protein (MBP)そしてIgE抗体を用いて測定し、健常者のそれと比較し評価した。

【研究結果】すべてのFD患者はhistamine-2-receptor antagonist(H2RA)、proton pump inhibitor(PPI)もしくはpotassium-competitive acid blocker(P-CAB)の酸分泌抑制薬を内服していた。健常者、PDS患者そしてEPS患者のすべての群において酸性生理食塩水の刺激によりTEERは経時的に低下した。健常者とPDS患者ではpH5.0とpH3.0刺激におけるTEERの変化に差を認めなかったが、EPS患者ではpH5.0よりもpH3.0刺激で低下を認めた。さらに、EPS患者では健常者・PDS患者と比較し酸刺激によってTEERの低下を認めた一方、PDS患者では健常者と差を認めなかった。EPS患者ではpH5.0刺激でのTEERの低下とGSRSの腹痛スコアとの間に相関を認めた(r=0.43)。臨床背景がTEERに与える影響について健常者とEPS患者で比較したところ、pH3.0刺激条件においてEPSの女性患者は男性患者と比較しTEERの低下率が大きかった。免疫組織学的検討において、EPS患者・PDS患者共に健常者より十二指腸粘膜固有層内へのCD3+細胞の増加を認めた。MBP+細胞とCD138+細胞数は3群間で差を認めなかったが、EPS患者において健常者・PDS患者よりtryptase+細胞数とIgE+CD138+細胞数の増加を認めた。また、EPS患者において十二指腸粘膜固有層内のtryptase+細胞数とGSRSの腹痛スコアとの間に相関を認めた(r=0.51)。

【結論】FD患者のうちEPS患者では、酸分泌抑制薬内服下においても酸に対する十二指腸粘膜防御機能が低下していることや粘膜固有層内にIgE陽性形質細胞と肥満細胞の増加を来す事が症状発症に寄与すると考えられた。

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