リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「乳房外Paget病におけるマラセチア由来芳香族炭化水素受容体リガンドの与える影響の検討」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

乳房外Paget病におけるマラセチア由来芳香族炭化水素受容体リガンドの与える影響の検討

佐藤 遥太 東北大学

2020.03.25

概要

乳房外 Paget 病 (Extramammary Paget’s disease：EMPD) は、外陰部、肛門周囲に好発するアポクリン起源の稀な皮膚腺癌である。進行するとリンパ節、 骨、肝臓などに転移をきたし予後不良となる。浸潤性 EMPD に確立された治療は未だ存在せず開発が求められている。芳香族炭化水素受容体 (aryl hydrocarbon receptor：AhR) は、環境中の様々な化学物質をリガンドとして認識するリガンド活性化転写因子である。AhR はまた組織の恒常性維持において重要な役割を担っており、乳癌など多くの腫瘍の発癌過程に関わることが知られている。AhR リガンドには、環境汚染物質である 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-para-dioxin (TCDD) や、多環芳香族炭化水素 (polycyclic aromatic hydrocarbon：PAH)、紫外線由来の 6-formylindolo [3,2-b] carbazole (FICZ)、微生物由来物質などが知られる。皮膚の共生真菌として知られるマラセチア属真菌は、その代謝産物が AhR リガンドを産生することが報告されている。そこで真菌感染を伴うことが多い EMPD において、マラセチア由来 AhR リガンドが発癌に関与するのではないかと仮説を立てた。また AhR リガンドは Th17 細胞優位の炎症を引き起こすことが報告されており、さらに同じアポクリン起源である乳癌を中心として Th17 型炎症が腫瘍の促進や転移に関わるとする報告が多いため、EMPD においても腫瘍形成に Th17 型炎症が関与するのではないかと考えた。

本研究では、マラセチア由来 AhR リガンドによる免疫調節効果を調べ、EMPD における Th17 型炎症を中心とした免疫環境を明らかにし、EMPD 形成にどのように関わるかを調べることを目的とした。まず免疫組織化学分析により、EMPD 病変組織の表皮ケラチノサイトにおいて AhR 活性化の指標となる cytochrome P450 family 1 subfamily A polypeptide 1（CYP1A1）の発現亢進を確認した。これにより EMPD 病変部における AhR 活性化が示された。次に正常ヒトケラチノサイト（normal human keratinocytes：NHKCs）を培養し、マラセチア由来 AhR リガンドであるインジルビン、トリプタンスリンで刺激した。結果、CYP1A1 の他、 EMPD の発症に関わる matrix metalloproteinase7（MMP7）や腫瘍部位に Th17 細胞を動員する chemokine (c-c motif) ligand 20 （CCL20）の産生が誘導され た。さらに、組織学的に病変部表皮ケラチノサイトにおける CCL20、Paget 細胞と骨髄由来細胞におけるインターロイキン（interleukin：IL）-23、骨髄由来細胞における IL-17 の発現の亢進を確認した。これにより EMPD において Th17 優位の免疫微小環境が形成されていることが示唆された。IL-17 陽性細胞に関して は、二重免疫蛍光染色により、少なくとも CD4 陽性 T 細胞が IL-17 を産生していると考えた。さらに EMPD 患者 32 人の血清を用いて解析すると、血清 CCL20 タンパク量は健常ドナーと比較して有意に増加していた。また EMPD では、悪性黒色腫や皮膚有棘細胞癌と同様に、M2 型腫瘍随伴性マクロファージ（tumor-associated macrophages：TAMs）が多数浸潤しており、豊富な腫瘍促進性サイトカインや腫瘍増殖因子を産生していることが知られる。血清可溶性（soluble： s）CD163 量は TAMs 活性化の指標であり、実際 EMPD 患者血清で有意に高値であった。さらに血清 sCD163 量は腫瘍切除後に有意に減少したため、EMPD の腫瘍病勢のマーカーとなり得ることが示唆された。しかし、AhR、Th17 細胞と TAMs の直接的な関わりについて示すことはできなかった。

まとめると、EMPD の表皮ケラチノサイトにおいて AhR が活性化しており、マラセチア由来 AhR リガンドによる影響が考えられた。さらに EMPD 病変部において Th17 細胞優位の免疫微小環境を形成していることが示唆され、この免疫環境が腫瘍の発生、維持に関わるのではないかと推測された。本研究は、AhR リガンドと EMPD の関連、EMPD における Th17 型炎症について言及した初めての研究である。今後 EMPD の腫瘍細胞株やモデルマウスが開発されることで、AhR、Th17 細胞を含めた腫瘍免疫環境のさらなる理解が得られるものと期待される。将来的には、マラセチア属真菌の除菌や、AhR や IL-23、IL-17 を標的とした治療が腫瘍の進行を予防する有望な戦略となり得るのではないかと考える。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Shiomi T, Noguchi T, Nakayama H, et al. Clinicopathological study of invasive extramammary Paget's disease: subgroup comparison according to invasion depth. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27:589-92.

2. Kang Z, Xu F, Zhang QA, et al. Oncogenic mutations in extramammary Paget's disease and their clinical relevance. Int J Cancer 2013;132:824-31.

3. Kakizaki A, Fujimura T, Furudate S, et al. Immunomodulatory effect of peritumorally administered interferon-beta on melanoma through tumor- associated macrophages. Oncoimmunology 2015;4:e1047584.

4. Fujimura T, Kambayashi Y, Hidaka T, Hashimoto A, Haga T, Aiba S. Comparison of Foxp3+ regulatory T cells and CD163+ macrophages in invasive and non-invasive extramammary Paget's disease. Acta Derm Venereol 2012;92:625-8.

5. Kambayashi Y, Fujimura T, Aiba S. Comparison of immunosuppressive and immunomodulatory cells in keratoacanthoma and cutaneous squamous cell carcinoma. Acta Derm Venereol 2013;93:663-8.

6. Kambayashi Y, Fujimura T, Furudate S, Hashimoto A, Haga T, Aiba S. Comparison of immunosuppressive and cytotoxic cells in angiosarcoma: development of a possible supportive therapy for angiosarcoma. Dermatology 2013;227:14-20.

7. Kambayashi Y, Fujimura T, Furudate S, Asano M, Kakizaki A, Aiba S. The Possible Interaction between Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand Expressed by Extramammary Paget Cells and its Ligand on Dermal Macrophages. J Invest Dermatol 2015;135:2547-50.

8. Fujimura T, Kambayashi Y, Furudate S, Asano M, Kakizaki A, Aiba S. Receptor Activator of NF-kappaB Ligand Promotes the Production of CCL17 from RANK+ M2 Macrophages. J Invest Dermatol 2015;135:2884-7.

9. Furudate S, Fujimura T, Tsukada A, et al. Successful Treatment of Advanced Primary Cutaneous Apocrine Carcinoma on the Scrotum with Systemic Chemotherapy and Radiotherapy Followed by Denosumab. Case Rep Oncol 2017;10:52-6.

10. Hidaka T, Fujimura T, Aiba S. Aryl Hydrocarbon Receptor Modulates Carcinogenesis and Maintenance of Skin Cancers. Front Med (Lausanne) 2019;6:194.

11. Vlachos C, Schulte BM, Magiatis P, Adema GJ, Gaitanis G. Malassezia- derived indoles activate the aryl hydrocarbon receptor and inhibit Toll- like receptor-induced maturation in monocyte-derived dendritic cells. Br J Dermatol 2012;167:496-505.

12. Kolluri SK, Jin UH, Safe S. Role of the aryl hydrocarbon receptor in carcinogenesis and potential as an anti-cancer drug target. Arch Toxicol 2017;91:2497-513.

13. Chang JT, Chang H, Chen PH, Lin SL, Lin P. Requirement of aryl hydrocarbon receptor overexpression for CYP1B1 up-regulation and cell growth in human lung adenocarcinomas. Clin Cancer Res 2007;13:38-45.

14. Agostinis P, Garmyn M, Laethem AV. The Aryl Hydrocarbon Receptor: An Illuminating Effector of the UVB Response. 2007.

15. Villano CM, Murphy KA, Akintobi A, White LA. 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) induces matrix metalloproteinase (MMP) expression and invasion in A2058 melanoma cells. Toxicol Appl Pharmacol 2006;210:212-24.

16. Findley K, Oh J, Yang J, et al. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature 2013;498:367-70.

17. Gemmer CM, DeAngelis YM, Theelen B, Boekhout T, Dawson TL, Jr. Fast, noninvasive method for molecular detection and differentiation of Malassezia yeast species on human skin and application of the method to dandruff microbiology. J Clin Microbiol 2002;40:3350-7.

18. Cabanes FJ. Malassezia yeasts: how many species infect humans and animals? PLoS Pathog 2014;10:e1003892.

19. Gupta AK, Batra R, Bluhm R, Boekhout T, Dawson TL, Jr. Skin diseases associated with Malassezia species. J Am Acad Dermatol 2004;51:785-98.

20. Ashbee HR. Update on the genus Malassezia. Med Mycol 2007;45:287- 303.

21. Tajima M, Sugita T, Nishikawa A, Tsuboi R. Molecular analysis of Malassezia microflora in seborrheic dermatitis patients: comparison with other diseases and healthy subjects. J Invest Dermatol 2008;128:345-51.

22. Fry L, Baker BS. Triggering psoriasis: the role of infections and medications. Clin Dermatol 2007;25:606-15.

23. Darabi K, Hostetler SG, Bechtel MA, Zirwas M. The role of Malassezia in atopic dermatitis affecting the head and neck of adults. J Am Acad Dermatol 2009;60:125-36.

24. Barac A, Pekmezovic M, Milobratovic D, Otasevic-Tasic S, Radunovic M, Arsic Arsenijevic V. Presence, species distribution, and density of Malassezia yeast in patients with seborrhoeic dermatitis - a community- based case-control study and review of literature. Mycoses 2015;58:69-75.

25. Furue M, Takahara M, Nakahara T, Uchi H. Role of AhR/ARNT system in skin homeostasis. Arch Dermatol Res 2014;306:769-79.

26. Magiatis P, Pappas P, Gaitanis G, et al. Malassezia yeasts produce a collection of exceptionally potent activators of the Ah (dioxin) receptor detected in diseased human skin. J Invest Dermatol 2013;133:2023-30.

27. Gaitanis G, Magiatis P, Stathopoulou K, et al. AhR ligands, malassezin, and indolo[3,2-b]carbazole are selectively produced by Malassezia furfur strains isolated from seborrheic dermatitis. J Invest Dermatol 2008;128:1620-5.

28. Hidaka T, Ogawa E, Kobayashi EH, et al. The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin. Nat Immunol 2017;18:64-73.

29. Hong CH, Lee CH, Yu HS, Huang SK. Benzopyrene, a major polyaromatic hydrocarbon in smoke fume, mobilizes Langerhans cells and polarizes Th2/17 responses in epicutaneous protein sensitization through the aryl hydrocarbon receptor. Int Immunopharmacol 2016;36:111-7.

30. Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, et al. Control of T(reg) and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor. Nature 2008;453:65-71.

31. Veldhoen M, Hirota K, Westendorf AM, et al. The aryl hydrocarbon receptor links TH17-cell-mediated autoimmunity to environmental toxins. Nature 2008;453:106-9.

32. Brockmann L, Giannou AD, Gagliani N, Huber S. Regulation of TH17 Cells and Associated Cytokines in Wound Healing, Tissue Regeneration, and Carcinogenesis. Int J Mol Sci 2017;18.

33. Benevides L, da Fonseca DM, Donate PB, et al. IL17 Promotes Mammary Tumor Progression by Changing the Behavior of Tumor Cells and Eliciting Tumorigenic Neutrophils Recruitment. Cancer Res 2015;75:3788-99.

34. Chen KJ, Lin SZ, Zhou L, et al. Selective recruitment of regulatory T cell through CCR6-CCL20 in hepatocellular carcinoma fosters tumor progression and predicts poor prognosis. PLoS One 2011;6:e24671.

35. Liu J, Zhang N, Li Q, et al. Tumor-associated macrophages recruit CCR6+ regulatory T cells and promote the development of colorectal cancer via enhancing CCL20 production in mice. PLoS One 2011;6:e19495.

36. Lee SK, Park K-K, Kim H-J, et al. Human antigen R-regulated CCL20 contributes to osteolytic breast cancer bone metastasis. Sci Rep 2017;7.

37. Marsigliante S, Vetrugno C, Muscella A. Paracrine CCL20 loop induces epithelial-mesenchymal transition in breast epithelial cells. Mol Carcinog 2016;55:1175-86.

38. Sutton CE, Lalor SJ, Sweeney CM, Brereton CF, Lavelle EC, Mills KH. Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production from gammadelta T cells, amplifying Th17 responses and autoimmunity. Immunity 2009;31:331-41.

39. Qian X, Gu L, Ning H, et al. Increased Th17 cells in the tumor microenvironment is mediated by IL-23 via tumor-secreted prostaglandin E2. J Immunol 2013;190:5894-902.

40. Langowski JL, Zhang X, Wu L, et al. IL-23 promotes tumour incidence and growth. Nature 2006;442:461-5.

41. Sheng S, Zhang J, Ai J, Hao X, Luan R. Aberrant expression of IL- 23/IL-23R in patients with breast cancer and its clinical significance. Mol Med Rep 2018;17:4639-44.

42. Zhang Q, Liu S, Parajuli KR, et al. Interleukin-17 promotes prostate cancer via MMP7-induced epithelial-to-mesenchymal transition. Oncogene 2017;36:687-99.

43. Fujimura T, Sato Y, Kambayashi Y, et al. Three patients with advanced cutaneous angiosarcoma treated with eribulin: investigation of serum soluble CD163 and chemokine (C-X-C motif) ligand 10 as possible biomarkers predicting the biological behaviour of angiosarcoma. Br J Dermatol 2018;179:1392-5.

44. Fujimura T, Sato Y, Tanita K, et al. Serum Level of Soluble CD163 May Be a Predictive Marker of the Effectiveness of Nivolumab in Patients With Advanced Cutaneous Melanoma. Front Oncol 2018;8:530.

45. Grycova A, Doricakova A, Dvorak Z. Impurities contained in antifungal drug ketoconazole are potent activators of human aryl hydrocarbon receptor. Toxicol Lett 2015;239:67-72.

46. Furudate S, Fujimura T, Kakizaki A, et al. The possible interaction between periostin expressed by cancer stroma and tumor-associated macrophages in developing mycosis fungoides. Exp Dermatol 2016;25:107-12.

47. Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Beckmann J, et al. Biglycan, a novel trigger of Th1 and Th17 cell recruitment into the kidney. Matrix Biol 2018;68-69:293-317.

48. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, et al. Epigenetic silencing of TH1- type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy. Nature 2015;527:249-53.

49. McAleer JP, Kolls JK. Directing traffic IL‐17 and IL‐22 coordinate pulmonary immune defense. Immunol Rev 2014;260:129-44.

50. Onishi RM, Gaffen SL. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology 2010;129:311- 21.

51. Brembilla NC, Senra L, Boehncke WH. The IL-17 Family of Cytokines in Psoriasis: IL-17A and Beyond. Front Immunol 2018;9:1682.

52. Dainichi T, Kabashima K. Interaction of Psoriasis and Bullous Diseases. Front Med (Lausanne) 2018;5:222.

53. Kambayashi Y, Fujimura T, Furudate S, et al. The Expression of Matrix Metalloproteinases in Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand (RANKL)-expressing Cancer of Apocrine Origin. Anticancer Res 2018;38:113-20.

54. Sparber F, De Gregorio C, Steckholzer S, et al. The Skin Commensal Yeast Malassezia Triggers a Type 17 Response that Coordinates Anti-fungal Immunity and Exacerbates Skin Inflammation. Cell Host Microbe 2019;25:389-403 e6.

55. Li N, Yamasaki K, Saito R, et al. Alarmin function of cathelicidin antimicrobial peptide LL37 through IL-36gamma induction in human epidermal keratinocytes. J Immunol 2014;193:5140-8.

56. D'Erme AM, Wilsmann-Theis D, Wagenpfeil J, et al. IL-36gamma (IL- 1F9) is a biomarker for psoriasis skin lesions. J Invest Dermatol 2015;135:1025-32.

57. Balato A, Mattii M, Caiazzo G, et al. IL-36gamma Is Involved in Psoriasis and Allergic Contact Dermatitis. J Invest Dermatol 2016;136:1520- 3.

58. Pfaff CM, Marquardt Y, Fietkau K, Baron JM, Luscher B. The psoriasis-associated IL-17A induces and cooperates with IL-36 cytokines to control keratinocyte differentiation and function. Sci Rep 2017;7:15631.

59. Van Gorp H, Delputte PL, Nauwynck HJ. Scavenger receptor CD163, a Jack-of-all-trades and potential target for cell-directed therapy. Mol Immunol 2010;47:1650-60.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る