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レセプトデータベースを用いた妊娠可能年齢女性のがん薬物療法および 出産アウトカムの評価

田島 健太郎 東北大学

2022.09.26

概要

緒論
平成 30 年に第 3 期がん対策推進基本計画が閣議決定され、ライフステージに応じたがん対策の重要性が増している 1。特に、乳癌は 30 代の女性で最も罹患率が高く、この時期は妊娠や出産等の重要なライフイベントと重なる時期である 2。近年の薬物療法の進歩によりがん患者は長期生存が期待できるようになり、妊娠可能年齢(15 歳から 49 歳)3 においては治療後の妊娠や出産も望めるようになった 4,5。また、日本人女性の第 1 子の平均出産年齢は既に 30 歳を超過しており、今後も晩産化が進むことが想定される 6。したがって、がん治療後に妊娠を試みる女性や妊娠中にがん治療を要する女性は増加すると考えられる。薬物療法は手術療法、放射線療法と並ぶがんの 3 大治療法の 1 つであり、抗がん薬は、 がん治療に欠かせない。一方で、抗がん薬そのものが無月経を引き起こし、妊孕性の喪失に影響を与える因子となり得る 7,8。抗がん薬による妊孕性喪失のメカニズムは十分には解明されていないものの、原始卵胞のアポトーシス、血管障害に伴う皮質の線維化、休眠卵子の活性化による原始卵胞の枯渇等が考えられている 8。米国臨床腫瘍学会(American Society of Clinical Oncology:ASCO)の 2006 年版の妊孕性温存ガイドラインでは、いくつかの抗がん薬について無月経リスクの分類を提示している 9。シクロホスファミドをはじめとするアルキル化薬は最も無月経リスクが高い一方で、乳癌や造血器腫瘍等妊娠可能年齢に好発するがん治療において欠かせない薬剤であり、妊娠を希望するがん患者の妊孕性喪失につながり得る 9。これまで、妊娠可能年齢の女性における無月経リスク分類ごとの抗がん薬使用の報告はなく、治療の進歩に伴い、現在使用されている抗がん薬と 2006 年に発刊されたガイドライン内の抗がん薬は必ずしも一致しない可能性がある。したがって、本邦における抗がん薬処方の実態ならびにその後の妊娠アウトカムの評価は、臨床上有用な情報提供につながると考えられる。
また、妊娠中のがん薬物療法は、自然流産や児の先天奇形等のリスクを増加させる可能性が懸念される。しかしながら、胎児毒性や催奇形性のリスクがある抗がん薬として関連学会のガイドラインで具体的に注意喚起されているのは、妊娠初期のシクロホスファミドおよびメトトレキサート、妊娠中の抗 HER2(Human Epidermal growth factor Receptor type 2)薬および内分泌療法薬だけであり、概して具体的な抗がん薬名の情報は非常に限られている 10-12。海外では一部の抗がん薬のケースシリーズ研究やコホート研究が実施されているものの 13-19、個々の抗がん薬と出産アウトカムの関連を検討している研究はほとんど存在せず、本邦における妊娠中のがん薬物療法後の出産アウトカムに関する疫学研究の報告は皆無である。一般に、妊娠中の抗がん薬の曝露およびその後のアウトカムを評価するにあたり、倫理的な観点から介入研究を実施することは困難である。よって、妊娠中に処方された具体的な抗がん薬の情報と、その後の出産アウトカムに関する情報を得るための観察研究が、医療従事者と患者の間での意思決定に重要な役割を果たす。
実臨床における薬剤の処方実態の評価やアウトカムの評価については、本邦においてもレセプトデータベースを活用した検討が進んでいる 20,21。レセプトデータベースはサンプルサイズが大きく、処方や診療行為等の情報を想起バイアス(思い出しバイアス)なく利用できる点で有用なデータソースとなり得る。中でも、株式会社 JMDC が保有する JMDC Claims Database は、利用可能な健康保険組合由来のデータベースの中で最も規模が大きい 22,23。本データベースは、同一保険に加入している限り、複数の医療機関での受診の追跡や母親と児の連結も可能であることから、抗がん薬と妊娠・出産の評価に適している。しかしながら、本邦においてレセプト情報には妊娠そのものは記録されない。また、レセプト情報は出産に関する情報を含むものの、研究目的で収集されているものではないことから、出産アウトカムの誤特定あるいは誤分類の可能性がある。医薬品医療機器総合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency:PMDA)、アメリカ食品医薬品局(Food and Drug Administration:FDA)、欧州医薬品庁(European Medicines Agency:EMA)をはじめとする各規制当局も、レセプトデータの妥当性を事前に評価しておく重要性について言及している 24-26。海外においてはレセプトを含む administrative data を用いた出産アウトカムの妥当性の検討結果が報告されているものの 27-34、レセプトは国によって項目や構造が異なり、また医療環境も異なることから、本邦での妥当性の評価が不可欠である。本邦においては、これまでに妊娠開始日の特定や児の先天奇形のアウトカムを定義する研究は報告されているものの 35,36、レセプトデータを用いて妊娠や出産を定義するアルゴリズムを構築し、その妥当性を検討した研究はない。したがって、レセプトデータベースを用いた妊娠ならびに出産アウトカムの評価に先立ち、妊娠ならびに出産アウトカムを特定するためのアルゴリズムの構築とその妥当性の評価が必要不可欠である。
以上より、本研究は、乳癌に用いられる抗がん薬の処方実態を評価すると共に、処方後の妊娠や出産のアウトカムを明らかにすることで、挙児希望のある患者の治療意思決定支援に寄与することを目的とした。第 1 章では JMDC Claims Database を用いて乳癌の薬物療法の実態を調査し、妊娠アウトカムのアルゴリズムの構築とその妥当性の評価を試みた。第 2 章では出産アウトカムのアルゴリズムを構築し、その妥当性を評価した上で、JMDC Claims Database を用いて妊娠中の抗がん薬処方とその後の出産アウトカムを評価した。

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