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犬におけるシスプラチン投与による腎障害とその予防に関する研究

岡本 茉里 大阪府立大学 DOI:info:doi/10.24729/00017723

2022.07.05

概要

シスプラチン(cis-diammineplatinumdichloride(Ⅱ):CDDP)は、1969年にBarnett Rosenberg博士らにより発見された物質である[Rosenberg et al., 1969]。CDDPの化学式はPt(NH3)2Cl2であり、その構造に白金を含むことから白金製剤に分類される分子量300.05の黄色結晶性粉末である。1983年に日本で抗がん剤としての認可を受け、人医療においてCDDPの使用が開始された。CDDPは主に、細胞内で非酵素的反応により脱離基が外れて水が付加することで活性体となり、DNAとタンパク質およびDNAの鎖内または鎖間において架橋を形成する[Yonezawa, 2012]。このような架橋形成は、DNA複製やタンパク質合成を阻害し、最終的に細胞死を誘導する伝達経路を活性化する。これらの反応によってCDDPは抗がん作用を発揮すると考えられており、人医療において、CDDPは膀胱がんをはじめとして、睾丸がん、卵巣がん、頭頸部がん、肝臓がん、骨肉腫などさまざまな固形がんに対して高い有効性を示すことから、化学療法のkey drugとして、現在でも広く使用され、日本において、CDDPはがん患者に対して1年間に約93万回投与され、その販売額は約264億円と2018年に報告されている[厚生労働省, 2020]。

 CDDPの副作用として、骨髄抑制、吐き気、嘔吐、神経障害や腎障害などがある。中でも、CDDPによる腎障害は、人において腎の近位尿細管への蓄積[Safirstein et al., 1984]による尿細管上皮細胞のアポトーシスに起因し、CDDPによる直接的あるいは間接的腎虚血によって増悪すると考えられている。日本のがん患者の75%が65歳以上の高齢者であり[国立がん研究センターサービス, 2018]、がん患者における腎障害の発生率は17.5%、非がん患者の腎障害の発生率5-8%と比較して有意に高いこと[Christiansen et al., 2011; Chertow et al., 2005; Selby et al., 2012]、また、がん自体や化学療法の施行に伴う脱水によって腎臓が低灌流に陥りやすい状態にあることなどから、CDDPが化学療法剤として使用されたがん患者では、腎障害の発生率は39.7%と高率となり[Yoshida et al., 2014]、CDDPの副作用としての腎障害の発生を軽減することが大きな課題となっている。

 臨床的に大きな課題となっているCDDPの腎障害を完全に予防する有効な方法はない。そのため、臨床的な腎障害の軽減を目的として、CDDP投与前後に大量の生理食塩水を輸液(hydration法)し、十分な体液量と尿量を確保するとともに、血液と尿中の白金化合物濃度の低下と尿細管との接触時間を短縮することが可能となることから、CDDPを全身投与する際に広く実施されている[Stark and Howel, 1978; Ostrow et al., 1981; Santoso et al., 2003; Ouchi et al., 2014]。また、CDDPには、がんの栄養動脈に挿入したカテーテルを介して直接局所投与し抗がん効果を発揮させる投与方法(動注化学療法)があり、この場合は、全身にCDDPを中和する薬剤を投与し、がんを通過したCDDPを無効化することで、CDDPによる腎障害を予防する方法が用いられている[Pritchard et al., 1979; Borch et al., 1980; Howell and Taetle, 1980]。

 犬においては、膀胱に発生するがんの9割以上を占める移行上皮癌に対して、人と同様にCDDPの高い有効性が1985年に報告された[Page et al., 1985]。1990年代には、CDDPが徐々に犬のがん患者に臨床応用されるようになり、がんの縮小または拡大を抑える効果が75%で認められ、生存期間の中央値は180日(外科的切除:86日)に延長することからが明らかとなっている[Moore et al., 1990; Helfand et al., 1994]。同時に、人と同様に、CDDPの副作用として腎障害が約3割で発生すると報告されている[Valli et al., 1995; Chun et al., 1996; Knapp et al., 2013]。前述のように、人では腎障害を軽減する方法を併用することでCDDPを中心とした化学療法が、膀胱がんに対して行われている一方で、現在、犬の膀胱がん患者に対してCDDPはほとんど使用されていない。CDDPが犬の臨床で使用されていない背景として、CDDPが犬に臨床応用された当初の使用経験に基づいた、腎障害が発生するという事実のみがクローズアップされたために、犬におけるCDDPの腎毒性について詳細な解析を進めることなく、CDDPによる腎障害の予防法として、上記のhydration法以外について検討されなかったため、膀胱がん以外のがんへの適応も含めて、犬のがん治療におけるCDDPの使用を多くの臨床医が敬遠することとなった可能性がある。現在、犬のがん治療において、有効性が認められる抗癌剤の種類は少ないことから、抗がん作用が証明されているCDDPの使用について再検討することは、犬のがん治療の一助となるため、獣医臨床分野において大きな意義があると考えられる。

 本研究では、犬の臨床現場で実際に使用される投与量のCDDP投与による腎障害について臨床病理学的および病理組織学的により詳細に解析するとともに、腎障害の軽減法について検討することを目的とする。第1章では、臨床現場で実際に使用される投与量のCDDP投与における腎臓に関連する臨床病理学的パラメータを経時的に解析するとともに、腎臓の病理組織学的解析を行った。さらに、第2章では、CDDPと併用投与することで腎障害を軽減しうる薬剤としてチオ硫酸ナトリウム(sodium thiosulfate: STS)を用いて、犬における安全性を評価するとともに、CDDPと併用投与した際の腎障害について臨床病理学的パラメータおよび病理組織学的に解析した。

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