リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「VKOR阻害化合物と抗腎線維化作用の分離に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

VKOR阻害化合物と抗腎線維化作用の分離に関する研究

内田 将史 東北大学

2021.03.03

概要

線維化とは皮膚や内臓にⅠ型コラーゲンなどの細胞外基質（extracellular matrix: ECM）が増加、過剰集積し、皮膚や内臓が硬くなった状態を言う。組織の間質には結合組織を構成する線維芽細胞が存在しており、通常、コラーゲンやエラスチンなどのほか、ヒアルロン酸やグリコサミノグリカンなどの ECM を合成・分泌し、組織や臓器の機能維持や創傷治癒に重要な役割を果たす。図１で示す通り、通常、組織や細胞が障害されると、免疫細胞や線維芽細胞の活性化が起こる。免疫細胞の活性化は炎症亢進ならびに炎症性サイトカインの放出を促し、線維芽細胞を活性化すると共に、transforming growth factor-β（TGF-β）などの働きにより、線維芽細胞が α-smooth muscle actin（α-SMA）を発現する筋線維芽細胞へと形質転換した後、ECM を高産生し、線維化を促進する（1）。このように、線維化は炎症や障害から組織を守る生体適応反応である一方で、何らかの内的・外的要因によって炎症や障害が慢性化すると、過度な ECM 産生により修復不能な硬化状態に至る。線維化は多くの慢性炎症性疾患における共通の病理組織学的特徴であり、最終的に臓器不全による死に直結するリスクがあり、臓器線維化を伴う疾患には、肝硬変、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、間質性肺炎、特発性肺線維症や心筋梗塞などが知られている。しかしながら、これら疾患の組織・臓器線維化に対する明確な治療薬はなく、最終的には臓器移植を除いて未だ有効な治療法がない。このため、線維化メカニズムの解明と共に、治療薬の開発が強く望まれている（2, 3)。

図１．組織障害と線維化プロセス

組織・臓器線維化の正体はコラーゲンなどの ECM の異常沈着であり、コラーゲンは主に間葉性細胞に属する筋線維芽細胞などにより合成・分泌されている。筋線維芽細胞は線維化病変に集積し、ECM を産生する中心的な細胞であり、その起源としては主に１）局所の線維芽細胞の活性化と増殖、２）上皮細胞からの移行（epithelial-mesenchymal transition: EMT）、３）骨髄細胞・末梢血前駆細胞などに由来するものが報告されている（3）。図２に示すように EMT とは、局所の組織障害や炎症性反応に応答して上皮細胞が上皮系の特異的形質を失い、代わりに間葉系細胞の形質を発現する現象であり、TGF-β、epidermal growth factor（EGF）や fibroblast growth factor-2（FGF-2）などの液性因子の刺激により、上皮細胞が形質移行する（4）。このような変化は組織や臓器を問わず共通しているが、たとえば腎臓については、マウス片側尿管結紮（unilateral ureter obstruction: UUO）モデル（5）、糖尿病性腎症モデル（6）、５／６腎摘出モデル
（7）、糸球体腎炎モデル（8）などの動物モデルを用いた研究において、組織の障害・線維化部位で EMT 現象の発生が報告されている。

図２．EMT と ECM 分泌

腎臓は血液浄化を担う重要臓器であり、ネフロンと呼ばれる単位の微細構造が片腎 100 万個存在している。ネフロンは、主に血液を濾過する腎小体と、必要な栄養素を血液に再吸収する尿細管とに分かれており、腎小体の濾過機能は糸球体が担っている。その複雑な機能から、ネフロンは腎臓内で長く蛇行しており、血管が入り組んで並走している。その間隙を埋めるように線維芽細胞が発達しており、複雑な腎構造を維持している。また、腎糸球体においては、線維芽細胞だけでなく、メサンギウム細胞が支持細胞として毛細血管に囲まれている基底膜上で糸球体毛細血管係蹄を束ねる形で存在し、その構造維持の役割を担っている（図３）。メサンギウム細胞は糸球体全細胞数の 30～40％を占めており、線維芽細胞同様に、アクチンなどのマイクロフィラメントを有し収縮性があり、コラーゲンなどの ECM を分泌している（9）。糸球体の機能維持に重要なメサンギウム細胞の過剰増殖は、ECM の過剰な分泌に伴う組織線維化・硬化を導く（10）。たとえば、糸球体腎炎や糖尿病性腎症の病態は、糸球体基底膜の肥厚とメサンギウム基質の増加を特徴としており、腎症の進展とともに ECM は徐々に増加し、やがて糸球体硬化に至る。

図３．糸球体構造とメサンギウム細胞

Yanagita らは、図 4 に示すように、メサンギウム細胞に受容体チロシンキナーゼである Axl が発現し、腎組織障害による growth arrest-specific 6（Gas6）の発現増加によって、Gas6/Axl 経路を介したメサンギウム細胞の増殖・活性化が起こること、それによって腎糸球体腎炎に至ることを明らかにした（11, 12）。また、Gas6 による活性化を抑制することが、メサンギウム細胞の増殖抑制、尿タンパクの減少、ひいては糸球体腎炎の抑制につながることを、ラット抗 Thy- 1 抗体誘発腎障害モデルを用いて証明している（13, 14）。

図４．組織障害によるメサンギウム細胞の活性化と組織線維化

Gas6 は、抗血液凝固因子である protein S と類似した構造を有し、３種の受容体型チロシンキナーゼ Axl、Sky、Mer の共通リガンドとして機能するタンパク質である。Gas6/Axl 経路は、血管平滑筋細胞や線維芽細胞などの細胞増殖、走化、分化や、組織修復など、様々な生理作用において重要な役割を果たす（14）。動物モデルだけでなく、臨床においても Gas6 や Axl と腎疾患との関係性が検討されており、Fiebeler らは、腎臓病患者の腎組織の尿細管、刷子縁および糸球体における Gas6 や Axl の発現亢進を報告している（15）。また、Lee らは、慢性腎臓病（chronic kidney disease: CKD）患者の血漿において、健常人に比べて Gas6レベルが有意に高いこと、またその増加の腎障害進行との相関を報告している（16）。Gas6 は腎臓に限らず、肝臓、肺や心臓など他の組織における線維化にも関与しており、最近、線維芽細胞やがん細胞の EMT との関連も報告され、細胞の形質転換や組織線維化の重要因子として注目されている（17, 18, 19）。Gas6のＮ末端部にはグルタミン酸側鎖が存在し、ここが vitamin K 依存的に γ- carboxyglutamic acid（Gla）化され、Gas6 は活性化する（図５）。このため、vitamin K 依存的な還元酵素である vitamin K epoxide reductase（VKOR）が Gas6 の活性化調節を担っており、先述の Yanagita らの研究は、VKOR 阻害による Gas6活性化抑制が、糸球体腎炎の抑制につながることを、VKOR 阻害活性を有する抗血液凝固薬 warfarin を用いた動物実験によって示したものである（14）。

図５．Gas6/Axl 経路と VKOR による Gas6 活性化

CKD は糸球体濾過量の低下、尿タンパクの増加、病理組織学的な障害などにより定義される腎疾患であり、最終的に末期腎不全に至る。CKD につながる三大原疾患は、糖尿病性腎臓病、慢性糸球体腎炎および腎硬化症であり、いずれも慢性化の過程において、糸球体硬化と腎線維化という共通した組織変化を経る。世界的にも患者は増加傾向にあり、透析患者の増加による医療費の増加も、医療経済上の大きな問題になっている。国内において、成人人口の約 13％にあたる約 1400 万人が CKD 患者と見積もられており、このような状況下、線維化の憎悪を抑制し、CKD への進展抑制、末期腎不全・透析治療への移行を防ぐための抗線維化治療薬の創出が望まれている。Pirfenidone や ninte-danib は特発性肺線維症に対して承認されている薬剤であり、線維芽細胞の増殖や活性化抑制、細胞外基質の産生阻害などが動物実験レベルで確認されている（20）。しかしながら、効果や副作用の面で課題を有しており、腎臓における臨床上の長期の有効性は明らかにされていない。先述の warfarin は、腎組織中の VKOR 阻害により、腎線維化進展を抑制する。実際、臨床においても低用量の warfarin が糸球体腎炎に有効だとされている（21, 22）。しかしながら、warfarin は同時に肝臓中の VKOR をも阻害し、血液凝固因子の産生を抑制することで、出血作用を示す。すなわち、VKOR の生理学的機能は完全には明らかになっていないが、これら肝臓と腎臓の VKOR 阻害作用を分離できれば、新しい抗腎線維化治療薬の創出につながるものと考えられる。

本研究では、肝臓と腎臓の VKOR 阻害の分離を目的に、新規低分子ラクトン化合物を中心に、肝臓および腎臓などの主要臓器の VKOR 阻害作用を解析すると共に、動物モデルを用いた肝臓における抗血液凝固作用と腎臓における抗線維化作用を検討した。それら検討の結果、組織移行性に特徴のある 5 員環ラクトン VKOR 阻害化合物 3-acetyl-5-methyltetronic acid（AMT）を見出し、抗血液凝固作用と抗腎線維化作用が分離できることを明らかにした。さらに、本研究で得られた成果をもとに、VKOR 阻害による抗腎線維化治療の可能性を考察した。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Arti V. Shinde, Claudio Humeres, and Nikolaos G. Frangogiannis (2017) The role of α-smooth muscle actin in fibroblast-mediated matrix contraction and remodeling. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1863: 298–309.

2. Xiaoyi Li, Lixin Zhu, Beibei Wang, Meifei Yuan, and Ruixin Zhu (2017) Drugs and targets in fibrosis. Front Pharmacol. 8: 855.

3. Saleh Yazdani, Ruchi Bansal, and Jai Prakash (2017) Drug targeting to myofibroblasts: Implications for fibrosis and cancer. Adv Drug Deliv Rev. 121: 101–116.

4. Rivka C. Stone, Irena Pastar, Nkemcho Ojeh, Vivien Chen, Sophia Liu, Karen I. Garzon, and Marjana Tomic-Canic (2016) Epithelial-mesenchymal transition in tissue repair and fibrosis. Cell Tissue Res. 365: 495–506.

5. Tsutomu Inoue, Akihiro Umezawa, Tsuneo Takenaka, Hiromichi Suzuki, and Hirokazu Okada (2015) The contribution of epithelial-mesenchymal transition to renal fibrosis differs among kidney disease models. Kidney Int. 87: 233–238.

6. John Holian, Weier Qi, Darren J. Kelly, Yuan Zhang, Ellein Mreich, Carol A. Pollock, and Xin-Ming Chen (2008) Role of kruppel-like factor 6 in transforming growth factor-β1-induced epithelialmesenchymal transition of proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. 295: 1388–1396.

7. Hui Y. Lan (2003) Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation mechanisms in proximal tubule cells. Curr Opin Nephrol Hypertens. 12: 25–29.

8. Maki Shimizu, Shuji Kondo, Maki Urushihara, Masanori Takamatsu, Katsuyoshi Kanemoto, Michio Nagata, and Shoji Kagami (2006) Role of integrin-linked kinase in epithelial-mesenchymal transition in crescent formation of experimental glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 21: 2380–2390.

9. Yogesh M. Scindia, Umesh S. Deshmukh, and Harini Bagavant (2010) Mesangial pathology in glomerular disease: targets for therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev. 62: 1337–1343.

10. Maria Fragiadaki, and Roger M. Mason (2011) Epithelial-mesenchymal transition in renal fibrosis – evidence for and against. Int J Exp Pathol. 92: 143–150.

11. Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, and Toru Kita (2001) Gas6 induces mesangial cell proliferation via latent transcription factor STAT3. J Biol Chem. 276: 42364–42369.

12. Motoko Yanagita, Hidenori Arai, Kenji Ishii, Toru Nakano, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Brian Varnum, Atsushi Fukatsu, Toshio Doi, and Toru Kita (2001) Gas6 regulates mesangial cell proliferation through Axl in experimental glomerulonephritis. Am J Pathol. 158: 1423–1432.

13. Motoko Yanagita (2004) The role of the vitamin K-dependent growth factor Gas6 in glomerular pathophysiology. Curr Opin Nephrol Hypertens. 13: 465–470.

14. Motoko Yanagita (2004) Gas6, warfarin, and kidney diseases. Clin Exp Nephrol. 8: 304–309.

15. Anette Fiebeler, Joon-Keun Park, Dominik N. Muller, Carsten Lindschau, Michael Mengel, Saskia Merkel, Bernhard Banas, Friedrich C. Luft, and Hermann Haller (2004) Growth arrest specific protein 6/Axl signaling in human inflammatory renal diseases. Am J Kidney Dis. 43: 286–295.

16. Iris J. Lee, Brendan Hilliard, Abhishek Swami, John C. Madara, Swati Rao, Tapan Patel, John P. Gaughan, Jean Lee, Crystal A. Gadegbeku, Eric T. Choi, and Philip L. Cohen. (2012) Growth arrest-specific gene 6 (Gas6) levels are elevated in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 27: 4166–4172.

17. Jane Antony, and Ruby Yun-Ju Huang (2017) Axl-driven EMT state as a targetable conduit in cancer. Cancer Res. 77: 3725–3732.

18. Milena S. Espindola, David M. Habiel, Rohan Narayanan, Isabelle Jones, Ana L. Coelho, Lynne A. Murray, Dianhua Jiang, Paul W. Noble, and Cory M. Hogaboam (2018) Targeting of TAM receptors ameliorates fibrotic mechanisms in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 197: 1443–1456.

19. Atsuo Kurata, Yukako Tachibana, Tadakatsu Takahashi, and Naoshi Horiba. (2020) Novel Axl-specific inhibitor ameliorates kidney dysfunction through the inhibition of epithelial-to-mesenchymal transition of renal tubular cells. PLoS One. 15: e0232055.

20. Larissa Knüppel, Yoshihiro Ishikawa, Michaela Aichler, Katharina Heinzelmann, Rudolf Hatz, Jürgen Behr, Axel Walch, Hans Peter Bächinger, Oliver Eickelberg, and Claudia A. Staab-Weijnitz (2017) A novel antifibrotic mechanism of nintedanib and pirfenidone. Inhibition of collagen fibril assembly. Am J Respir Cell Mol Biol. 57: 77–90.

21. Robert G. Hart, Lesly A. Pearce, Richard W. Asinger, and Charles A. Herzog (2011) Warfarin in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 6: 2599–2604.

22. Christine Perret-Guillaume, and Denis G. Wahl (2004) Low-dose warfarin in atrial fibrillation leads to more thromboembolic events without reducing major bleeding when compared to adjusted-dose: a meta-analysis. Thromb Haemost. 91: 394–402.

23. Simone Rost, Andreas Fregin, Vytautas Ivaskevicius, Ernst Conzelmann, Konstanze Hörtnagel, Hans-Joachim Pelz, Knut Lappegard, Erhard Seifried, Inge Scharrer, Edward G. D. Tuddenham, Clemens R. Müller, Tim M. Strom, and Johannes Oldenburg (2004) Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature. 427: 537–541.

24. Yuka Sakaguchi, Sachiko Suga, Keiyu Oshida, Keiko Miyamoto-Kuramitsu, Kohei Ueda, and Yohei Miyamoto (2008) Anticoagulant effect of sodium dehydroacetate (DHA-S) in rats. J Appl Toxicol. 28: 524–529.

25. Sangwook Wu, Xuejie Chen, Da-Yun Jin, Darrel W. Stafford, Lee G. Pedersen, and Jian-Ke Tie (2018) Warfarin and vitamin K epoxide reductase: a molecular accounting for observed inhibition. Blood. 132: 647–657.

26. Carville G. Bevans, Christoph Krettler, Christoph Reinhart, Hélène Tran, Katja Koßmann, Matthias Watzka, and Johannes Oldenburg (2013) Determination of the warfarin inhibition constant Ki for vitamin K 2, 3-epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) using an in vitro DTT-driven assay. Biochim Biophys Acta. 1830: 4202–4210.

27. Nicholas Au, and Allan E. Rettie. (2008) Pharmacogenomics of 4- hydroxycoumarin anticoagulants. Drug Metab Rev. 40: 355–375.

28. Henk H. Thijssen. (1987) Warfarin resistance. Vitamin K epoxide reductase of Scottish resistance genes is not irreversibly blocked by warfarin. Biochem Pharmacol. 36: 2753–2757.

29. Christina R. Wilson, John-Michael Sauer, Gary P. Carlson, Reidar Wallin, Michael P. Ward, and Stephen B. Hooser (2003) Species comparison of vitamin K1 2, 3- epoxide reductase activity in vitro: kinetics and warfarin inhibition. Toxicology. 189: 191–198.

30. Louise A. Begent, Anthony P. Hill, Glyn B. Steventon, Andrew J. Hutt, Christopher J. Pallister, and David C. Cowell (2001) Characterization and purification of the vitamin K1 2, 3 epoxide reductases system from rat liver. J Pharm Pharmacol. 53: 481–486.

31. Katrin J. Czogalla, Arijit Biswas, Ann-Christin Wendeln, Philipp Westhofen, Clemens R. Müller, Matthias Watzka, and Johannes Oldenburg (2013) Human VKORC1 mutations cause variable degrees of 4-hydroxycoumarin resistance and affect putative warfarin binding interfaces. Blood. 122: 2743–2750.

32. Katrin J. Czogalla, Arijit Biswas, Klara Höning, Veit Hornung, Kerstin Liphardt, Matthias Watzka, and Johannes Oldenburg (2017) Warfarin and vitamin K compete for binding to Phe55 in human VKOR. Nat Struct Mol Biol. 24: 77–85.

33. Markus Gebauer (2007) Synthesis and structure-activity relationships of novel warfarin derivatives. Bioorg Med Chem. 15: 2414–2420.

34. Susan E. Hazelett, and Peter C. Preusch (1988) Tissue distribution and warfarin sensitivity of vitamin K epoxide reductase. Biochem Pharmacol. 37: 929–934.

35. Tao Li, Chun-Yun Chang, Da-Yun Jin, Pen-Jen Lin, Anastasia Khvorova, and Darrel W. Stafford (2004) Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase. Nature. 427: 541–544.

36. Weikai Li, Sol Schulman, Rachel J. Dutton, Dana Boyd, Jon Beckwith, and Tom A. Rapoport (2010) Structure of a bacterial homolog of vitamin K epoxide reductase. Nature. 463: 507–512.

37. Philipp Westhofen, Matthias Watzka, Milka Marinova, Moritz Hass, Gregor Kirfel, Jens Müller, Carville G. Bevans, Clemens R. Müller, and Johannes Oldenburg (2011) Human vitamin K1 2, 3-epoxide reductase complex subunit 1-like 1 (VKORC1L1) mediates vitamin K-dependent intracellular antioxidant function. J Biol Chem. 286: 15085–15094.

38. Abdessalem Hammed, Benjamin Matagrin, Gabriele Spohn, Caroline Prouillac, Etienne Benoit, and Virginie Lattard (2013) VKORC1L1, an enzyme rescuing the vitamin K 2, 3-epoxide reductase activity in some extrahepatic tissues during anticoagulation therapy. J Biol Chem. 288: 28733–28742.

39. Jahmar Thompson, Sanford Markey, and Paul V. Fennessey (1975) Gas- chromatographic/mass-spectrometric identification and quantitation of tetronic and deoxytetronic acids in urine from normal adults and neonates. Clin Chem. 21: 1892–1898.

40. Christian Fleck, and Helmut Bräunlich (1990) Factors determining the relationship between renal and hepatic excretion of xenobiotics. Arzneimittelforschung. 40: 942–946.

41. Gang Luo, Stephen Johnson, Mei-Mann Hsueh, Joanna Zheng, Hong Cai, Baomin Xin, Saeho Chong, Kan He, and Timothy W. Harper (2009) In silico prediction of biliary excretion of drugs in rats based on physicochemical properties. Drug Metab Dispos. 38: 422–430.

42. Mike Ufer (2005) Comparative pharmacokinetics of vitamin K antagonists: warfarin, phenprocoumon and acenocoumarol. Clin Pharmacokinet. 44: 1227– 1246.

43. Henk H. Thijssen, Catharina A. Janssen, and M. J. Drittij-Reijnders (1986) The effect of S-warfarin administration on vitamin K1 2, 3-epoxide reductase activity in liver, kidney and testis of the rat. Biochem Pharmacol. 35: 3277–3282.

44. Thorir D. Bjornsson (1979) Use of serum creatinine concentrations to determine renal function. Clin Pharmacokinet. 4: 200–222.

45. Inger M. Darling, and Marilyn E. Morris (1991) Evaluation of “true” creatinine clearance in rats reveals extensive renal secretion. Pharm Res. 8: 1318–1322.

46. M. Robertshaw, Kar N. Lai, and Ramyasuda Swaminathan (1989) Prediction of creatinine clearance from plasma creatinine: comparison of five formulae. Br J Clin Pharmacol. 28: 275–280.

47. Wilfred Lieberthal, Veronica Triaca, and Jerrold S. Levine (1996) Mechanisms of death induced by cisplatin in proximal tubular epithelial cells: apoptosis vs. necrosis. Am J Physiol. 270: 700–708.

48. Satoru Sugiyama, Mika Hayakawa, Tomoko Kato, Yoshihiro Hanaki, Kazuyuki, Shimizu, and Takayuki Ozawa (1989) Adverse effects of anti-tumor drug, cisplatin, on rat kidney mitochondria: disturbances in glutathione peroxidase activity. Biochem Biophys Res Commun. 159: 1121–1127.

49. Sarah Faubel, Eli C. Lewis, Leonid Reznikov, Danica Ljubanovic, Thomas S. Hoke, Hilary Somerset, Dong-Jin Oh, Lawrence Lu, Christina L. Klein, Charles A. Dinarello, and Charles L. Edelstein (2007) Cisplatin-induced acute renal failure is associated with an increase in the cytokines interleukin (IL)-1beta, IL-18, IL-6, and neutrophil infiltration in the kidney. J Pharmacol Exp Ther. 322: 8–15.

50. Ganesan Ramesh, and Willam B. Reeves (2002) TNF-alpha mediates chemokine and cytokine expression and renal injury in cisplatin nephrotoxicity. J Clin Invest. 110: 835–842.

51. James E. McDuffie, Marciano Sablad, JingY. Ma, and Sandra Snook (2010) Urinary parameters predictive of cisplatin-induced acute renal injury in dogs. Cytokine. 52: 156–162.

52. Yoshiko Kawai, Tomohiko Satoh, Daisuke Hibi, Yukihiro Ohno, Yuka Kohda, Katsuyuki Miura, and Munekazu Gemba (2009) The effect of antioxidant on development of fibrosis by cisplatin in rats. J Pharmacol Sci. 111: 433–439.

53. Agnès Fourcot, Dominique Couchie, Marie-Noele Chobert, Elie-Serge Zafrani, Philippe Mavier, Yannick Laperche, and Arthur Brouillet (2011) Gas6 deficiency prevents liver inflammation, steatohepatitis, and fibrosis in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300: 1043–1053.

54. Martina Perše, and Željka Večerić-Haler (2018) Cisplatin-induced rodent model of kidney injury: characteristics and challenges. Biomed Res Int. 2018: 1462802.

55. Emi Yamamato, Takeshi Izawa, Osamu Sawamoto, Vetnizah Juniantito, Mitsuru Kuwamura, and Jyoji Yamate (2012) Amelioration of cisplatin-induced rat renal lesions by a cyclooxygenase (COX)-2 selective inhibitor. Exp Toxicol Pathol. 64: 625–631.

56. Peng Zhou, Xun Sun, and Zhirong Zhang (2014) Kidney-targeted drug delivery systems. Acta Pharm Sin B. 4: 37–42.

57. Yusuke Kamiya, Shohei Otsuka, Tomonori Miura, Manae Yoshizawa, Ayane Nakano, Miyu Iwasaki, Yui Kobayashi, Makiko Shimizu, Masato Kitajima, Fumiaki Shono, Kimito Funatsu, and Hiroshi Yamazaki (2020) Physiologically based pharmacokinetic models predicting renal and hepatic concentrations of industrial chemicals after virtual oral doses in rats. Chem Res Toxicol. 33: 1736– 1751.

58. Shona Methven, Mark S. MacGregor, Jamie P. Traynor, Denis St J. O'Reilly, and Christopher J. Deighan (2010) Assessing proteinuria in chronic kidney disease: protein-creatinine ratio versus albumin-creatinine ratio. Nephrol Dial Transplant. 25: 2991–2996.

参考文献をもっと見る