Role of microRNA-21 in hypertrophic cardiac remodeling 肥大性心臓リモデリングにおけるマイクロRNA-21の役割

概要

高齢人口の増加に伴い心不全患者が増加し、心不全パンデミックと呼ばれ世界的な問題となっている。心不全では左室の収縮不全と拡張不全の二つのタイプが存在するが、高齢者の心不全では特に拡張不全を有する割合が多い。その原因として高血圧の関与が重要であり高血圧性心疾患(HHD: Hypertensive heart disease)と呼ばれる。拡張不全では心肥大を特徴とし心筋線維化により左室スティッフネスが上昇する( 心筋リモデリング)。これにより十分な左室拡張末期容積が得られないため心拍出量が低下し臓器の低灌流をきたす。 また左室拡張末期圧が上昇するため肺うっ血をきたす。 microRNA (miR)は標的タンパク質の発現を調整することが知られている。今回我々は臓器の線維化に関与するmiRと心筋リモデリングの関係を検討した。

HHD患者10 例と対照患者10 例において4 種類の線維化に関与するmiRを測定した。その中でmiR- 21がHHD患者では有意に高値であり、その値は血中の心筋線維化マーカーであるⅢ型プロコラーゲンN末端ペプチドおよびⅠ型コラーゲンC末端テロペプチドと有意な相関関係を示した。また心筋組織中のmiR-21もHHD患者で有意に高値であった。そこで我々はmiR-21に着目した。アンギオテンシンⅡ投与(AngⅡ)と大動脈縮窄術(TAC: transverse aortic constriction)によるマウス左室肥大モデルを作成した。両モデルマウスにおいて、左室心筋では線維化と肥大が確認され、またmiR-21が有意に上昇していた。miR-21の標的遺伝子の中でProgrammed cell death 4(PDCD4)がAngⅡ、TACの両モデルで低下していた。PDCD4は核内転写因子である AP-1を介してTransforming growth factor-β1(TGF-β1)発現を抑制することが知られている。AngⅡ、TACの両モデルにおいてAP-1およびTGF-β1は上昇していた。新生仔ラット心筋細胞にAngⅡ刺激を行った。AngⅡ刺激により心筋細胞ではmiR-21が上昇し、PDCD 4 が低下し、その下流に存在するAP- 1 およびTGF-β1は上昇した。miR-21阻害薬を投与することにより、PDCD4は上昇しAngⅡ刺激によるAP-1およびTGF-β1の上昇は抑制された。またmiR-21阻害薬はTGF-p-activated kinase1のリン酸化を介する心肥大を抑制した。さらに胎児性遺伝子ANP、BNPもmiR-21阻害薬により抑制された。

TGF-β1は心筋線維化および肥大を誘導する。TGF-β1はmiR-21の発現を上昇させるとともに、miR-21も下流の標的遺伝子を介してTGF-β1を上昇させる。これによりポジティブフィードバックループが形成され心筋リモデリングを促進する可能性がある。HHD患者、AngⅡおよびTACの両モデルマウスにおいてmiR-21が上昇していることから、左室肥大や心筋の線維化の形成には、miR-21/PDCD4/TGF-β1の経路が重要な役割を果たしていると考えられた。心筋細胞を用いた実験において、miR-21を阻害することでAng ⅡによるTGF-β1増加を抑制することができた。miR-21阻害薬は心筋細胞のTGF-β1シグナル抑制を介して心筋リモデリングを抑制できる可能性が示唆された。

miR-21はPDCD4/AP-1/TGF-β1経路を介して心筋リモデリングに関与していた。
miR-21は左室肥大リモデリングの治療標的になる可能性がある。