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45
Ⅹ
図の説明
(図 1)心臓血管外科手術後癒着形成機序
心臓血管外科手術後に形成される癒着を示した。(1) 胸骨の癒合過程における持続
的な出血や、胸骨ワイヤーに対する異物反応、骨癒合部位への新生血管の増生、(2)
人工物に対する生体の反応によるマクロファージや単球、血小板といった細胞の遊
走による、炎症部位への線維芽細胞や血管内皮細胞の遊走および膠原繊維の増生、
(3)手術侵襲による中皮細胞の遊離と同部位へのフィブリンの蓄積。
(図２)フィブリン溶解における PAI-1、t-PA の関係
フィブリンの溶解経路を示した。t-PA によってプラスミノーゲンは活性化されプラ
スミンとなり、プラスミンによってフィブリンの分解が進む。PAI-1 は t-PA を抑制
しプラスミノーゲンの活性化を抑制するためフィブリンの分解を抑制する。
(図 3)(仮説)心嚢内癒着形成と PAI-1 の関係
PAI-1 と心嚢内癒着形成に関して仮説を以下の仮説を立てた
①②手術侵襲により中皮細胞より PAI-1 が放出される
46
③④PAI-1 が t-PA を抑制することにより、プラスミノーゲンのプラスミンへの変換
が減少する
⑤⑥プラスミンの減少によりフィブリンの溶解が抑制され、フィブリンの蓄積が進
み癒着が形成される
(図 4)(仮説) PAI-1 阻害により心嚢内癒着軽減機序
PAI-1 阻害による心嚢内癒着軽減機序に関して以下の仮説を立てた
中皮細胞への手術侵襲により中皮細胞から放出された PAI-1 を選択的に阻害するこ
とで、t-PA が抑制されることなくプラスミノーゲンをプラスミンへと変換してい
き、フィブリンの分解が進み癒着が改善する。また PAI-1 が抑制されることでマク
ロファージの migration も抑制され、中皮細胞からの PAI-1 放出も抑制される。
(図 5)癒着作成法
①
麻酔導入後仰臥位とする
②
胸骨を剣状突起下より 4cm メッツェンバウムで正中切開
③
心膜を正中で 3cm 切開
47
④
右室前面を 2 分、心臓左側を 1 分、右側を 1 分、横隔膜面を 1 分ガーゼで擦過
⑤
左室から 2cc 採血し 0.5cc を心嚢内に散布
⑥
6-0 bladed suture で心膜を連続縫合
⑦
2-0 絹糸で胸骨を 3-0 絹糸で皮膚を閉鎖
(図 6)実験開始日から評価日までの流れ
Ｓ群、Ｃ群、P1 群、P4 群いずれも癒着作成 3 日前より投薬を開始する。P1 群は術
後 1 週間で TM5441 の投与を終了し、以降は生食を投与する。採血は全ての群で癒
着作成日、評価日の 2 回行う。
(図 7)Heydorn らの癒着スケール
癒着スケールは Heydorn らのスケールを用いた。0 点：癒着無し、1 点：指で容易
に剥離できる癒着、3 点：鋭的剥離を要する癒着、2 点：1 点と 3 点の中間の中程度
の癒着
(図 8)ImageJ を用いた胸骨下癒着面積の測定
48
① 胸骨と心臓を一塊にして摘出
② 胸骨下の強固に癒着した部分（Hedorn らのスコア３の部位）を剥離しないで残
したまま、周囲をスキンマーカーでマーキングし、癒着を剥離する
③ スキンマーカーで染まらなかった部分の面積を測定するため、スケールとともに
撮影し、ImageJ でスケールを合わせて面積を測定
(図 9)(仮説)プラスミノーゲン阻害薬による TM5441 の癒着抑制効果阻害
TM5441 によって PAI-1 が阻害され、t-PA の活性化によりプラスミノーゲンのプラ
スミンへの変換が進み、フィブリンが分解されていくこの経路が癒着改善に寄与し
ていたのであれば、プラスミノーゲン阻害薬によってプラスミノーゲンが阻害され
ることにより、t-PA がプラスミノーゲンをプラスミンに転換できず、フィブリンの
溶解が進まなくなり、癒着の改善効果が失われると仮説を立てた。
(図 10) (仮説)tranexamic acid による TM5441 の癒着軽減作用の抑制
TM5441 によって障害を受けた中皮細胞より放出された PAI-1 が阻害され、t-PA が
活性化されプラスミノーゲンの変換が進む経路で、tranexamic acid 投与によりプラ
49
スミノーゲンのプラスミンへの変換が進まず、フィブリンの溶解が抑制され、
TM5441 の癒着軽減作用が抑制される。
(図 11)T 群、TP 群を加えた実験開始日から評価日までの流れ
Ｓ群、Ｃ群、P1 群、P4 群、T 群、TP 群いずれも癒着作成 3 日前より投薬を開始す
る。P1 群は術後 1 週間で TM5441 の投与を終了し、以降は生食を投与する。採血
は全ての群で癒着作成日、評価日の 2 回行う。
(図 12)縦隔内癒着スコアの比較
縦隔内癒着スコアを、Ｓ群、C 群、P1 群、P4 群間で比較した。心臓左側、心臓右
側、心尖部、胸骨下の 3 カ所で各々Hedorn らのスコアで 0~3 点でスコアリングし
て、合計点を使用した。グラフは各群の平均値を表している。S 群 5.9±0.6、C 群
5.4±0.9、P1 群 1.9±0.6、P4 群 2.1±0.7 で、P1、P4 群において有意に低く(S-P1
p=0.0005, S-P4 p=0.0011, C-P1 p=0.0033, C-P4 p=0.0065)S 群とＣ群、P4 群と P1
群間には有意差はなかった(S-C p=0.9931 P4-P1 p=0.9999)。(S 群：生食投与群、C
群：CMC 投与群、P1 群：TM5441 1 週間投与群、P4 群：TM5441 4 週間投与群)
50
(図 13)
胸骨下癒着面積の比較
胸骨下癒着面積を、Ｓ群、C 群、P1 群、P4 群間で比較した。胸骨下癒着面積は
ImageJ を用いて各々測定し、その平均値をグラフに表している。S 群 130.8±9.3、
C 群 184.8±35.7、P1 群 144.1±25.3、P4 群 120.5±16.2 で各群間に有意差はなか
った(S-C、S-P1、D-P4、C-P1、C-P4、P1-P4、p>0.05)。(S 群：生食投与群、C
群：CMC 投与群、P1 群：TM5441 1 週間投与群、P4 群：TM5441 4 週間投与群)
(図 14-1) 術後 1 週間の胸骨-心臓間の癒着組織の Hematoxylin-eosin 染色（×40、
×400 の倍率）、(図 14-2)Elastica-masson 染色（×40、×400 の倍率）
術後 1 週間では Hematoxylin-eosin 染色において心筋と心膜の間に形質細胞を中心
とした多数の炎症性細胞浸潤を認める。また心膜外の前縦隔には多量の血腫が存在
している。Elastica-masson 染色にて心筋と心膜間にフィブリンの沈を認め繊維化が
始まっている像が確認できる。
(図 15)inflammatory reaction score の例
51
Lu らの用いた inflammatory reaction score を参考にして、炎症性細胞浸潤の程度を
点数化した。0 点：炎症性細胞浸潤なし、1 点：疎な炎症性細胞浸潤、3 点：びまん
性で密な炎症性細胞浸潤、2 点：1 点と 2 点の中間とした。図はその例を示してい
る。
(図 16)fibrosis grade の例
線維化の程度は Kang らの用いた fibrosis grade を参考にして、0 点：線維化なし、
1 点：局所的な疎な線維化、3 点：広範囲の密な線維化、2 点：1 点と 3 点の中間と
して評価した。図はその例を示している。
(図 17)術後 1 週間の心嚢内、前縦隔の inflammatory reaction score
術後 1 週間の inflammatory reaction score を TM5441 投与群と非投与群で比較し
た。心嚢内の inflammatory reaction score は、TM5441 投与群で 2.20±0.14、非投
与群で 2.87±0.14 で、TM5441 投与群で有意に低かった。前縦隔の inflammatory
reaction score は、TM5441 投与群で 1.93±0.18、非投与群で 2.20±0.18 で有意差
はなかった。
52
(図 18) 術後 4 週間の心嚢内、前縦隔の inflammatory reaction score
術後 4 週間の inflammatory reaction score を TM5441 投与群と非投与群で比較し
た。心嚢内の inflammatory reaction score は、TM5441 投与群で 1.60±0.11、非投
与群で 1.87±0.11 で有意差はなかった。前縦隔の inflammatory reaction score は、
TM5441 投与群で 2.13±0.12、非投与群で 2.20±0.12 で有意差はなかった。
(図 19-1) 術後 4 週間の胸骨-心臓間の癒着組織の Hematoxylin-eosin 染色（×40、
×400 の倍率）、(図 19-2)Elastica-masson 染色（×40、×400 の倍率）
術後 4 週間では Hematoxylin-eosin 染色において、心筋と心臓の間の炎症性細胞よ
りも、心膜外前縦隔にリンパ球を中心とした炎症性細胞が多くみられる。胸骨下の
血腫は大部分が吸収され、その中に多数の細胞浸潤を認めた。Elastica-masson 染色
において、心筋と心膜の間には縫合糸周囲で強く繊維化し癒着を形成しており、心
筋と心膜を架橋するように線維化組織が増生している。心膜外前縦隔にも強い線維
化組織が形成されている。
53
(図 20) 術後 1 週間の心嚢内、前縦隔の fibrosis grade
術後 1 週間の fibrosis を TM5441 投与群と非投与群で比較した。心嚢内の fibrosis
grade は、TM5441 投与群で 2.07±0.14、非投与群で 2.40±0.14 で、有意差はなか
った。前縦隔の fibrosis grade は、TM5441 投与群で 1.80±0.14、非投与群で 2.20
±0.14 で有意差はなかった。
(図 21) 術後 4 週間の心嚢内、前縦隔の fibrosis grade
術後 1 週間の fibrosis を TM5441 投与群と非投与群で比較した。心嚢内の fibrosis
grade は、TM5441 投与群で 2.27±0.12、非投与群で 2.33±0.12 で、有意差はなか
った。前縦隔の fibrosis grade は、TM5441 投与群で 2.93±0.09、非投与群で 2.80
±0.09 で有意差はなかった。
(図 22) 中皮細胞の分布
心嚢内は心臓表面、心膜ともに中皮細胞でおおわれている。心膜外前縦隔は中皮に
覆われていない。 (×40、×100 の倍率)
54
また心嚢内にはフィブリンが蓄積しており、その中に中皮細胞が遊離している像が
みられる。心膜と心筋の癒着を形成している部位は正常な中皮細胞の配列は失われ
ている(×40、×100 の倍率)
(図 23)マクロファージの分布（1 週間）(×40、×400 の倍率)
TM5441 投与群と TM5441 非投与群で、心嚢内のマクロファージを確認している。
マクロファージは主に心膜周囲に集積しており、心膜と心筋の間に特に多く、心膜
外前縦隔、血腫にも遊走している。
(図 24) マクロファージの分布(4 週間)（×40 の倍率）
TM5441 投与群と非投与群で、心嚢内、前縦隔のマクロファージを確認している。
心筋と心膜の間と比較して、前縦隔に多量のマクロファージが集積していることが
分かる。
(図 25)心嚢内、前縦隔のマクロファージカウント(1 週間)
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心嚢内および前縦隔のマクロファージをオールインワン蛍光顕微鏡 BZ9000
（Keyence,Osaka, Japan）のセルカウント機能用いてカウントした。心嚢内および前
縦隔で 600 倍の拡大でランダムに、１標本につき心嚢内前縦隔それぞれ５視野ず
つ、３標本、計 15 視野計測しその平均値を評価に用いた。TM5441 投与群で心嚢内
のマクロファージカウントは 19.7±2.7、前縦隔のマクロファージカウントは 14.2±
1.4、TM5441 非投与群で心嚢内のマクロファージカウントは 32.3±2.3、前縦隔の
マクロファージカウントは 17.8±1.0 で、術後 1 週間では、TM5441 投与群で心嚢
内、前縦隔でともに有意なマクロファージの減少を認めた。
(図 26) 心嚢内、前縦隔のマクロファージのカウント(4 週間)
心嚢内および前縦隔のマクロファージをオールインワン蛍光顕微鏡 BZ9000
（Keyence,Osaka, Japan）のセルカウント機能用いてカウントした。心嚢内および前
縦隔で 600 倍の拡大でランダムに、１標本につき心嚢内前縦隔それぞれ５視野ず
つ、３標本、計 15 視野計測しその平均値を評価に用いた。術後 4 週間では TM5441
投与群で心嚢内のマクロファージカウントは 9.8±1.8、前縦隔のマクロファージカ
ウントは 115.6±14.3、TM5441 非投与群で心嚢内のマクロファージカウントは
18.7±3.3、前縦隔のマクロファージカウントは 118.2±12.0 であり、術後 4 週間で
56
は、TM5441 投与群で心嚢内、で有意なマクロファージの減少を認めたが、前縦隔
では有意な減少を認めなかった。
(図 27)マクロファージの局在と PAI-1 の組織内での分布(×40 の倍率)
PAI-1 は心筋や脂肪細胞に存在し、前縦隔の癒着組織内も局所的に存在している。
同一個体同一部位でマクロファージを染色すると、PAI-1 の存在している部位には
マクロファージが集積していることが分かる。
(図 28)
癒着スコアの比較
縦隔内癒着スコアを、Ｓ群、C 群、P1 群、P4、T 群、TP 群間で比較した。グラフ
Y 軸は各群の平均値を表している。Ｔ群の平均癒着スコアは 5.5±1.43、TP 群の平
均癒着スコアは 5.78±1.40 で両群に有意差はなかった。T 群、TP 群、Ｓ群、Ｃ
群、P1 群、P4 群間で癒着スコアを比較すると、T 群、TP 群は、P1 群 P4 群に対し
て優位に癒着スコアが高かった(T-P1 p=0.0023, T-P4 p=0.0047, TP-P1 p=0.0013,
TP-P4 p=0.0025)が、T 群、TP 群とＳ群、Ｃ群間に有意差はなかった。(S 群：生
食投与群、C 群：CMC 投与群、P1 群：TM5441 1 週間投与群、P4 群：TM5441 4
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週間投与群、T 群：tranexamic acid 4 週間投与群、TP 群：TM5441+tranexamic
acid 4 週間投与群)
(図 29)
胸骨下癒着面積の比較
胸骨下癒着面積を、Ｓ群、C 群、P1 群、P4、T 群、TP 群間で比較した。Y 軸は各
郡の平均癒着面積を表している。Ｔ群の平均癒着面積は 156.4±68.8、TP 群の平均
癒着面積は 178.5±70.2 で両群に有意差はなかった。また T 群、TP 群、Ｓ群、Ｃ
群、P1 群、P4 群間で癒着面積を比較したが、有意差はなかった。(S 群：生食投与
群、C 群：CMC 投与群、P1 群：TM5441 1 週間投与群、P4 群：TM5441 4 週間投
与群、T 群：tranexamic acid 4 週間投与群、TP 群：TM5441+tranexamic acid 4 週
間投与群)
(図 30)術後 28 日目のヘモグロビン値の比較
術後 28 日目のヘモグロビン値の平均値を S 群、C 群、P1 群、P4 群、T 群、TP 群
で比較した。Ｙ軸は術後 28 日目のヘモグロビンの平均値を示している。ヘモグロビ
ン平均値は S=12.12±0.33, C=12.68±0.24, P1=12.73±0.34, P4=11.95±0.13,
T=12.62±0.38, TP=13.12±0.61 で各群間委有意差はなかった。(S 群：生食投与
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群、C 群：CMC 投与群、P1 群：TM5441 1 週間投与群、P4 群：TM5441 4 週間投
与群、T 群：tranexamic acid 4 週間投与群、TP 群：TM5441+tranexamic acid 4 週
間投与群)
(図 31)心嚢内、前縦隔における癒着形成と TM5441 の効果
胸骨正中切開による心嚢内および前縦隔の癒着形成機序を図示した。胸骨と接しな
い心嚢内は、中皮細胞から放出された PAI-1 を TM5441 が阻害することで、フィブ
リンの蓄積を抑制し、また、macrophage の心嚢内への migration を抑制することで
癒着を軽減した。胸骨と接する胸骨下前縦隔及び心嚢内は、TM5441 投与により癒
着の改善を認めなかったが、胸骨下はウサギの体の構造上血腫や異物が蓄積しやす
く、血腫内に多量に存在する PAI-1 に対しては本実験の薬剤投与量では不十分だっ
たこと、異物に対する反応によるマクロファージの遊走を抑制できなかったこと、
前縦隔には中皮細胞が存在せず中皮細胞を介した癒着形成とは別の機序による癒着
形成が生じたことが、癒着が改善しなかった要因として考えられる。
Ⅺ
表の説明
(表 1)
59
表は合計 13 個体で 50mg/kg の TM5441 を投与し、その後の血中濃度を測定し、そ
の数値を示している。この結果から 50mg/kg 1 日 1 回の投与量で半減期は 2 時間
以内、C max 4.0μM~6.0μM トラフ値は 0.5μM~1.0μM 程度と考えられた。
60
Ⅺ
図、表
図１
(1)(2)
(2)
(3)
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図2
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図3
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図4
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図5
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図6
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図7
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図8
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図 10
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図 19-1
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表1
93
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