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卵巣癌腹腔内播種進展における、活性型KRAS遺伝子変異によるMEK経路を介した癌細胞集塊（スフェロイド）形成についての研究

荻島, 樹里 東京大学 DOI:10.15083/0002002453

2021.10.15

概要

［序論］
　卵巣癌に対するプラチナ製剤を含む化学療法は高い奏功率を示しているが、腹膜播種を伴う進行卵巣癌に対する有効率は低く、新たな治療戦略が求められている。卵巣癌は発生起源に基づいてtype Ⅰとtype Ⅱに分類され、type Ⅰは前癌病変を有し進展速度が遅いのに対して、type Ⅱは前癌病変を持たず高分化で進展が速いという特徴がある。TypeⅡは予後不良とされているが、type Ⅰの中でも早期発見困難な組織型は必ずしも予後がいいとはされておらず、いずれのtypeも新規治療検討の余地がある。
　Typeごとの遺伝子変異に着目すると、type Ⅰ卵巣癌の約40%がKRAS変異を有する。一方、type Ⅱ卵巣癌におけるKRAS変異陽性率は少ないが、RAS変異やRAS関連遺伝子の変異を有する場合は予後不良であることが明らかになっており、KRAS変異を標的とした治療法の開発は今後の卵巣癌治療に有用である可能性がある。
　また、卵巣癌腹膜播種の過程において、腹腔内で足場非依存性に増殖する癌細胞集塊、すなわちスフェロイドを形成することが知られており、この足場非依存性の癌細胞増殖がKRAS変異によって促進されるという報告に基づき、本研究では、KRAS活性型変異が卵巣癌の進展に与えうる影響について明らかにすることを目的とした。
　また、MEK経路阻害薬トラメチニブは、KRASの下流経路の一部であるMEK1およびMEK2活性を特異的に阻害する阻害薬であり、KRAS活性型変異を有する卵巣癌細胞株において、トラメチニブ投与によって足場非依存性増殖が抑制されるかどうかについて検討した。

本研究の目的は、
1. ID8細胞とKRAS活性型変異導入株であるID8-KRAS細胞の、培養方法による増殖能の違いを評価する
2. 腹腔内における癌細胞増殖能が、KRAS活性型変異導入により増強するかを明らかにする
3. KRAS活性型変異導入により、足場非依存性の細胞増殖能が増強する要因を明らかにする
4. MEK経路の阻害によって、KRAS活性型変異導入株のスフェロイド形成が阻害され、足場非依存性の細胞増殖能が抑制されるか、in vitroおよびin vivoにおいてそれぞれ明らかにする
である。

［方法］
1. マウス卵巣癌細胞株ID8-GFPとヒトのKRASG12V活性型変異をID8に導入した
ID8-KRAS-GFPを用い、2D培養（接着細胞）とヒトの腹腔内環境を模倣した3D培養（浮遊細胞）をそれぞれ行い、細胞形態の変化と生存細胞数、細胞増殖能、アポトーシス率を比較した。細胞増殖能はGFP陽性細胞におけるEdUの取り込み率を、アポトーシス率はAnnexin-V染色を用いてフローサイトメトリーで評価した。
2. KRAS活性型変異により腹腔内の癌細胞増殖が亢進するかを評価するため、マウス腹腔内へID8-GFPとID8-KRAS-GFPをそれぞれ投与し、腹腔内洗浄液中の細胞増殖能とアポトーシス率をフローサイトメトリーで評価した。
3. KRAS活性型変異による足場非依存性細胞増殖能亢進の要因を追求するため、ID8とID8-KRASをそれぞれ2Dおよび3D培養し、各細胞から抽出したRNAを用いてDNAマイクロアレイ解析およびパスウェイ解析を行った。
4. MEK経路の阻害により、KRAS活性型変異に伴うスフェロイド形成や細胞増殖が抑制されるかを検討した。Invitroで、MEK阻害薬トラメチニブをID8-KRAS-GFP培養時に添加し、2D培養および3D培養を行った。鏡検によりスフェロイド形成を確認し、細胞増殖能はフローサイトメトリーで評価した。In vivoでは、マウス腹腔内へID8-KRAS-GFPとトラメチニブを投与し、対照群とトラメチニブ投与群で、腹水産生量と生存率を比較した。また、腹腔内洗浄液中のスフェロイド形成を鏡検で評価した。

［結果］
　ID8とID8-KRASを、それぞれ2Dおよび3D培養した結果、2D培養では両細胞株の細胞形態や生存細胞数、細胞増殖能に変化がみられなかったが、3D培養ではID8-KRASのスフェロイド形成がID8に比べて増加しており、また、生存細胞数と細胞増殖能はID8より有意に増加した。アポトーシス率は2D培養と3D培養で変化を認めなかった。

　次に、マウス腹腔内におけるID8とID8-KRASの細胞増殖能を評価した結果、ID8-KRASでID8よりも有意に亢進を認めた。アポトーシス率は、ID8とID8-KRASで差は認められなかった。

　DNAマイクロアレイ解析を行った結果、ID8とID8-KRASの2D培養同士の比較では遺伝子発現パターンに著明な変化は認められなかったが、3D培養同士の比較では、KRAS活性型変異導入により遺伝子発現パターンが大きく変化した。また、パスウェイ解析の結果より、細胞増殖や細胞周期に関連する遺伝子が、ID8よりもID8-KRASで有意に発現上昇していた。
また、2D培養対3D培養の比較を行った結果、3D培養下のID8-KRASだけで発現上昇していた上位5つの遺伝子は、Tesc、Ifitm1、Sprr2a2、Gas6、Dusp5であった。そのうちTesc、Ifitm1、Gas6は、RAS-RAF-MEK-ERK経路におけるERK経路の活性化に関わる遺伝子であり、また癌進展に関連する遺伝子であった。

　MEK阻害薬トラメチニブ投与により、2D培養では細胞増殖能に変化は認められなかったが、3D培養ではトラメチニブ高濃度下でスフェロイド形成が抑制され、また濃度依存性に細胞増殖能が低下した。In vivoでは、腹水産生量は対照群と比較してトラメチニブ群で有意に減少し、生存率も有意に改善した。腹腔内洗浄液中のスフェロイドは、対照群と比べてトラメチニブ群で著明に抑制されていた。

［考察］
　KRAS活性型変異は卵巣癌において予後に関わる重要な因子であり、また足場非依存性の細胞増殖亢進に関与し、腫瘍形成を促進することが既存の報告より示唆されていることから、本研究では、KRAS活性型変異が卵巣癌腹膜播種に与える影響について評価し、新たな治療方法の可能性について検討した。

　まず、ID8とID8-KRASを2D培養すると生存細胞数・細胞増殖能ともに変化が認められなかったが、3D培養ではKRAS活性型変異に伴い生存細胞数の増加と細胞増殖能の亢進を認めたことから、足場非依存の状態においてKRAS活性型変異が導入されると、癌細胞増殖が亢進することが示唆された。スフェロイド形成能に関しては定量的な評価は行っていないが、鏡検評価結果から、KRAS活性型変異の導入によってスフェロイドの形成そのものが促進された可能性が示唆され、足場非依存性の癌細胞増殖能亢進に寄与している可能性が考えられた。
　マウス腹腔内の細胞増殖能評価でも、ID8-KRASでID8よりも有意に癌細胞増殖能の亢進を認め、KRAS活性型変異の導入によって足場非依存性の癌細胞増殖能が亢進することが示唆された。

　上記の要因を追求するため、DNAマイクロアレイ解析を行った結果、3D培養同士を比較した場合に発現遺伝子の変化が大きかったことから、癌細胞が足場非依存性に増殖する際に遺伝子発現の変化が生じると考えられた。また、パスウェイ解析の結果より、細胞増殖や細胞周期関連の遺伝子群が3D培養下のID8-KRASで上昇していたことから、足場非依存性増殖においては、KRAS活性型変異が導入されると細胞増殖が亢進することが、発現上昇した遺伝子からも明らかになり、細胞増殖能評価の結果と一致する結果が得られた。
2D培養対3D培養の発現遺伝子の比較結果からは、3D培養下のID8-KRASだけで発現上昇していた遺伝子が、癌進展に関連することが明らかになった。このうち、Tesc、Ifitm1、Gas6はERK経路活性化に関与する遺伝子であることから、KRAS活性型変異に伴う足場非依存性細胞増殖能亢進の要因として、ERK経路の活性化が関わる可能性が示唆された。ERKの上流にはRAF-MEKがあることから、RAS活性化により、その下流のRAF-MEK-ERK経路が活性化し、足場非依存性細胞増殖に寄与していると考えられた。

　最後に、MEK阻害薬投与実験の結果より、in vitroにおいてトラメチニブは用量依存性に3D培養下のID8-KRASの細胞増殖を抑制し、in vivoではID8-KRAS投与マウスの腹水産生を抑制し、生存率を改善させた。本研究で用いたトラメチニブの投与量は、実際に臨床でヒトへ使用されている量よりも多いため、さらに少ない投与量で検討する余地があり、また、トラメチニブ投与後のRAS下流蛋白の発現が低下したことは確認できていないが、有害事象のない範囲で癌細胞の足場非依存性増殖抑制効果が認められた。
また、定量的な評価は行っていないが、鏡検でトラメチニブ投与によるスフェロイド形成の減少を認めたことから、スフェロイド形成が抑制され、腹水産生抑制と生存率の向上に寄与している可能性が示唆された。

　以上より、KRAS活性型変異によって、足場非依存性の癌細胞増殖が亢進し、卵巣癌の腹膜播種形成を促進する可能性が示唆された。また、足場非依存性の癌細胞増殖をもたらす一因として、MEK経路活性が関与することが明らかになった。KRAS活性型変異を有する卵巣癌腹膜播種に対する治療のひとつとして、MEK阻害薬が有用である可能性が示唆された。さらに、KRAS活性型変異に伴う足場非依存性の癌細胞増殖には、スフェロイド形成の亢進も関与している可能性があり、スフェロイド形成を抑制することも腹膜播種に対する治療標的として考慮される。

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参考文献

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 0, 1-31 (2018).

2. Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, et al. Carcinoma of the ovary. FIGO 26th annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Int J Gynaecol Obstet. 95, S161-192 (2006).

3. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 365, 2473-2483 (2011).

4. Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, Poole C, Mathijssen RHJ, Sonke GS, et al. Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer : a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 16, 87–97 (2015).

5. Cho KR, Shih IeM. Ovarian cancer. Annu Rev Pathol. 4, 287-313 (2009).

6. Kurman RJ and Shih leM. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am.J.Surg.Pathol. 34, 433-443 (2010).

7. Yoshimoto M, Tokuda A, Yaginuma Y. The origin and carcinogenesis of ovarian carcinoma. 熊本大学医学部保健学科紀要第14号, 22-32 (2018).

8. Cobb LP, Gaillard S, Wang Y, Shih IeM, Secord AA. Adenocarcinoma of Mullerian origin: review of pathogenesis, molecular biology, and emerging treatment paradigms. Gynecol Oncol Res Pract. 2, 1 (2015).

9. Shih IM, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis. Am J Pathol. 164, 1511-1518 (2004).

10. Jones S, Wang TL, Shih IeM, Mao TL, Nakayama K, Roden R, et al. Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma. Science 330, 228-231 (2010).

11. Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM, Zhao Y, Tse K, Zeng T, et al. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. N Engl J Med. 363, 1532-1543 (2010).

12. Khabele, D. KRAS in Ovarian Cancer. My Cancer Genome https://www.mycancergenome.org/content/disease/ovarian-cancer/kras/ (2015).

13. Jones S, Wang TL, Kurman RJ, Nakayama K, Velculescu VE, Vogelstein B, et al. Low-grade serous carcinomas of the ovary contain very few point mutations. J Pathol. 226, 413-420 (2012).

14. Tsang YT, Deavers MT, Sun CC, Kwan SY, Kuo E, Malpica A, et al. KRAS (but not BRAF) mutations in ovarian serous borderline tumour are associated with recurrent low-grade serous carcinoma. J Pathol. 231, 449-456 (2013).

15. Ahmed AA, Etemadmoghadam D, Temple J, Lynch AG, Riad M, Sharma R, et al. Driver mutations in TP53 are ubiquitous in high grade serous carcinoma of the ovary. J Pathol. 221, 49-56 (2010).

16. Brachova P, Mueting SR, Carlson MJ, Goodheart MJ, Button AM, Mott SL, et al. TP53 oncomorphic mutations predict resistance to platinum- and taxane-based standard chemotherapy in patients diagnosed with advanced serous ovarian carcinoma. Int J Oncol. 46, 607–618 (2015).

17. Wong KK, Izaguirre DI, Kwan SY, King ER, Deavers MT, Sood AK, et al. Poor survival with wild-type TP53 ovarian cancer? Gynecol Oncol. 3, 565-569 (2013).

18. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609-615 (2011).

19. Gupta G and Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 127, 679– 695 (2006).

20. Tan DS, Agarwal R, Kaye SB. Mechanisms of transcoelomic metastasis in ovarian cancer. Lancet Oncol. 7, 925–934 (2006).

21. Lengyel E. Ovarian cancer development and metastasis. Am J Pathol. 177, 1053– 1064 (2010).

22. Huber MA, Kraut N, Beug H. Molecular requirements for epithelial-mesenchymal transition during tumor progression. Curr Opin Cell Biol. 17, 548–558 (2006).

23. Cavallaro U, Christofori G. Cell adhesion and signalling by cadherins and IG-cams in cancer. Nat Rev. 4, 118–132 (2004).

24. He Y, Wu AC, Harrington BS, Davies CM, Wallace SJ, Adams MN, et al. Elevated CDCP1 predicts poor patient outcome and mediates ovarian clear cell carcinoma by promoting tumor spheroid formation, cell migration and chemoresistance. Oncogene 35, 468–478 (2016).

25. Condello S, Morgan CA, Nagdas S, Cao L, Turek J, Hurley TD, et al. β-Catenin-regulated ALDH1A1 is a target in ovarian cancer spheroids. Oncogene 34, 2297–2308 (2015).

26. Yin M, Li X, Tan S, Zhou HJ, Ji W, Bellone S, et al. Tumor-associated macrophages drive spheroid formation during early transcoelomic metastasis of ovarian cancer. J Clin Invest. 126, 4157–4173 (2016).

27. Symowicz J, Adley BP, Gleason KJ, Johnson JJ, Ghosh S, Fishman DA, et al. Engagement of collagen-binding integrins promotes matrix metalloproteinase-9-dependent E-cadherin ectodomain shedding in ovarian carcinoma cells. Cancer Res. 67, 2030–2039 (2007).

28. Sawada K, Radjabi AR, Shinomiya N, Kistner E, Kenny HA, Salgia R, et al. C-Met overexpression is a prognostic factor in ovarian cancer and an effective target for inhibition of peritoneal dissemination and invasion. Cancer Res. 67, 1670–1680 (2007).

29. Birgersdotter A, Sandberg R, Ernberg I. Gene expression perturbation in vitro—A growing case for three-dimensional (3D) culture systems. Semin Cancer Biol. 15, 405-412 (2005).

30. Cukierman E, Pankov R, Yamada KM. Cell interactions with three-dimensional matrices. Curr Opin Cell Biol. 14, 633-639 (2002).

31. Griffith LG, Swartz MA. Capturing complex 3D tissue physiology in vitro. Nat Rev Mol Cell Biol. 7, 211-224 (2006).

32. Nelson CM, Bissell MJ. Of extracellular matrix, scaffolds, and signaling: tissue architecture regulates development, homeostasis, and cancer. Annu Rev Cell Dev Biol. 22, 287-309 (2006).

33. Kusamori K, Nishikawa M, Takahashi Y, Takakura Y. Development of multicellular spheroid for cell-based therapy. Drug Delivery System 28, 45-53 (2013).

34. Lin RZ and Chang HY. Recent advances in three-dimensional multicellular spheroid culture for biomedical research. Biotechnol J. 3, 1172-1184 (2008).

35. Berking C and Herlyn M. Human skin reconstruct models: a new application for studies of melanocyte and melanoma biology. Histol Histopathol. 16, 669–674 (2001).

36. Weigelt B, Ghajar CM, Bissell MJ. The need for complex 3D culture models to unravel novel pathways and identify accurate biomarkers in breast cancer. Adv Drug Deliv Rev. 69-70, 42-51 (2014).

37. White EA, Kenny HA, Lengyel E. Three-dimensional modeling of ovarian cancer. Adv Drug Deliv Rev. 0, 184-192 (2014).

38. Burleson KM, Casey RC, Skubitz KM, Pambuccian SE, Oegema TR, Skubitz AP. Ovarian carcinoma ascites spheroids adhere to extracellular matrix components and mesothelial cell monolayers. Gynecol Oncol. 93, 170–181 (2004).

39. Shield K, Riley C, Quinn MA, Rice GE, Ackland ML, Ahmed N. Alpha2beta1 integrin affects metastatic potential of ovarian carcinoma spheroids by supporting disaggregation and proteolysis. J Carcinog. 6, 11 (2007).

40. Yamada KM and Cukierman E. Modeling tissue morphogenesis and cancer in 3D. Cell. 130, 601-610 (2007).

41. Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res.72, 2457-2467 (2012).

42. Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. RAS proteins and their regulators in human disease. Cell 170, 17-33 (2017).

43. Ali A, Li X. Oncogenic molecular pathways: mechanisms, mutations and inhibitors.Ann Hematol Oncol. 3, 1108 (2016).

44. Johnson GL, Stuhlmiller TJ, Angus SP, Zawistowski JS, Graves LM. Molecular pathways: adaptive kinome reprogramming in response to targeted inhibition of the BRAF-MEK-ERK pathway in cancer. Clin Cancer Res. 20, 2516-2522 (2014).

45. Mullany LK, Richards JS. Minireview: animal models and mechanisms of ovarian cancer development. Endocrinology. 153, 1585–1592 (2012).

46. Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, Jung A. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer. Pathol Res Pract. 205, 858-862 (2009).

47. Birgisson H, Edlund K, Wallin U, Pahlman L, Kultima HG, Mayrhofer M, et al. Microsatellite instability and mutations in BRAF and KRAS are significant predictors of disseminated disease in colon cancer. BMC Cancer 15, 125 (2015).

48. Yoshida M, Taguchi A, Kawana K, Adachi K, Kawata A, Ogishima J, et al. Modification of the tumor microenvironment in KRAS or c-MYC-induced ovarian cancer-associated peritonitis. PLoS One 11, e0160330 (2016).

49. Sunaga N, Shames DS, Girard L, Peyton M, Larsen JE, Imai H, et al. Knockdown of oncogenic KRAS in non-small cell lung cancers suppresses tumor growth and sensitizes tumor cells to targeted therapy. Mol Cancer Ther. 10, 336–346 (2011).

50. Weinberg F, Hamanaka R, Wheaton WW, Weinberg S, Joseph J, Lopez M, et al. Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity. Proc Natl Acad Sci USA. 107, 8788–8793 (2010).

51. Yamaguchi T, Kakefuda R, Tajima N, Sowa Y, Sakai T. Antitumor activities of JTP-74057 (GSK1120212), a novel MEK1/2 inhibitor, on colorectal cancer cell lines in vitro and in vivo. Int J Oncol. 39, 23-31 (2011).

52. Ishii N. Progress of research and development of MAPK pathway inhibitors. Folia Pharmacol. Jpn. 141, 15-21 (2013).

53. Lugowska I, Kosela-Paterczyk H, Kozak K, Rutkowski P. Trametinib: a MEK inhibitor for management of metastatic melanoma. Onco Targets Ther. 8, 2251-2259 (2015).

54. Saini S, Tulla K, Maker AV, Burman KD, Prabhakar BS. Therapeutic advances in anaplastic thyroid cancer: a current perspective. Mol Cancer. 17, 154 (2018).

55. Weart TC, Miller KD, Simone CB 2nd. Spotlight on dabrafenib/trametinib in the treatment of non-small-cell lung cancer: place in therapy. Cancer Manag Res. 10, 647-652 (2018).

56. Kondyli M, Larouche V, Saint-Martin C, Ellezam B, Pouliot L, Sinnett D, et al. Trametinib for progressive pediatric low-grade gliomas. J Neurooncol. 1–10 (2018).

57. Dhillon S. Dabrafenib plus Trametinib: a Review in Advanced Melanoma with a BRAF V600 Mutation. Target Oncol. 11, 417-428 (2016).

58. Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Chiarion-Sileni V, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 377, 1813-1823 (2017).

59. Farley J, Brady WE, Vathipadiekal V, Lankes HA, Coleman R, Morgan MA, et al. Selumetinib in women with recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum: an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 14, 134–40 (2013).

60. Roby KF, Taylor CC, Sweetwood JP, Cheng Y, Pace JL, Tawfik O, et al. Development of a syngeneic mouse model for events related to ovarian cancer. Carcinogenesis 21, 585–591 (2000).

61. Bak SP, Walters JJ, Takeya M, Conejo-Garcia JR, Berwin BL. Scavenger receptor-A–targeted leukocyte depletion inhibits peritoneal ovarian tumor progression. Cancer Res. 67, 4783-4789 (2007).

62. Duraiswamy J, Freeman GJ, Coukos G. Therapeutic PD-1 pathway blockade augments with other modalities of immunotherapy T-cell function to prevent immune decline in ovarian cancer. Cancer Res. 73, 6900-6912 (2013).

63. Bak SP, Alonso A, Turk MJ, Berwin B. Murine ovarian cancer vascular leukocytes require arginase-1 activity for T cell suppression. Mol Immunol. 46, 258-268 (2008).

64. Ward KK, Tancioni I, Lawson C, Miller NL, Jean C, Chen XL, et al. Inhibition of focal adhesion kinase (FAK) activity prevents anchorage-independent ovarian carcinoma cell growth and tumor progression. Clin Exp Metastasis. 30, 579-594 (2013).

65. Gil M, Komorowski MP, Seshadri M, Rokita H, McGray AJ, Opyrchal M, et al. CXCL12/CXCR4 blockade by oncolytic virotherapy inhibits ovarian cancer growth by decreasing immunosuppression and targeting cancer-initiating cells. J Immunol. 193, 5327-5337 (2014).

66. Zhang Y, Nowicka A, Solley TN, Wei C, Parikh A, Court L, et al. Stromal cells derived from visceral and obese adipose tissue promote growth of ovarian cancers. PLoS One 10, e0136361 (2015).

67. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetic silencing of Th1 type chemokines shapes tumor immunity and immunotherapy. Nature 527, 249-253 (2015).

68. Rodenburg CJ, Cornelisse CJ, Heintz PA, Hermans J, Fleuren GJ. Tumor ploidy as a major prognostic factor in advanced ovarian cancer. Cancer 59, 317-323 (1987).

69. Braly PS. The current status of flow cytometry in gynecologic oncology. Oncology (Williston Park). 6, 23-28 discussion 31-3 (1992).

70. Cho S, Sun Y, Soisson AP, Dodson MK, Peterson CM, Jarboe EA, et al. Characterization and evaluation of pre-clinical suitability of a syngeneic orthotopic mouse ovarian cancer model. Anticancer Res. 33, 1317-1324 (2013).

71. Khabele, D. KRAS c.35G>T (G12V) Mutation in ovarian cancer. My Cancer Genome https://www.mycancergenome.org/content/disease/ovarian-cancer/kras/37/ (2017).

72. Sato M, Kawana K, Adachi K, Fujimoto A, Yoshida M, Nakamura H, et al. Spheroid cancer stem cells display reprogrammed metabolism and obtain energy by actively running the tricarboxylic acid (TCA) cycle. Oncotarget 7, 33297–33305 (2016).

73. Carlier G, Maugein A, Cordier C, Pechberty S, Garfa-Traoré M, Martin P, et al. Human fucci pancreatic beta cell lines: new tools to study Beta cell cycle and terminal differentiation. PLoS One 9, e108202 (2014).

74. Nakamura M, Shibata K, Hatano S, Sato T, Ohkawa Y, Yamada H, et al. A genome-wide analysis identifies a notch-RBP-Jκ-IL-7Rα axis that controls IL-17-producing γδ T cell homeostasis in mice. J Immunol. 194, 243–251 (2015).

75. Stack G, Jones E, Marsden M, Stacey MA, Snelgrove RJ, Lacaze P, et al. CD200 receptor restriction of myeloid cell responses antagonizes antiviral immunity and facilitates cytomegalovirus persistence within mucosal tissue. PLoS Pathog. 11, 1–20 (2015).

76. Nogales-Cadenas R, Carmona-Saez P, Vazquez M, Vicente C, Yang X, Tirado F, et al. GeneCodis: interpreting gene lists through enrichment analysis and integration of diverse biological information. Nucleic Acids Res. 37, W317-322 (2009).

77. Carmona-Saez P, Chagoyen M, Tirado F, Carazo JM, Pascual-Montano A. GENECODIS: a web-based tool for finding significant concurrent annotations in gene lists. Genome Biol. 8, R3 (2007).

78. Tabas-Madrid D, Nogales-Cadenas R, Pascual-Montano A. GeneCodis3: A non-redundant and modular enrichment analysis tool for functional genomics. Nucleic Acids Res. 40, 478–483 (2012).

79. Mazur PK, Reynoird N, Khatri P, Jansen PW, Wilkinson AW, Liu S, et al. SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer. Nature 510, 283–287 (2014).

80. Laurance S, Lemarié CA, Blostein MD. Growth arrest-specific gene 6 (gas6) and vascular hemostasis. Adv Nutr. 3, 196–203 (2012).

81. Huang RY, Antony J, Tan TZ, Tan DS. Targeting the AXL signaling pathway in ovarian cancer. Mol Cell Oncol. 4, e1263716 (2016).

82. Paccez JD, Vogelsang M, Parker MI, Zerbini LF. The receptor tyrosine kinase Axl in cancer: Biological functions and therapeutic implications. Int J Cancer 134, 1024–1033 (2014).

83. Kang YH, Han SR, Kim JT, Lee SJ, Yeom YI, Min JK, et al. The EF-hand calcium-binding protein tescalcin is a potential oncotarget in colorectal cancer. Oncotarget 5, 2149–2160 (2014).

84. Lee JH, Choi SI, Kim RK, Cho EW, Kim IG. Tescalcin/c-Src/IGF1Rβ-mediated STAT3 activation enhances cancer stemness and radioresistant properties through ALDH1. Sci Rep. 8, 10711 (2018).

85. Ueda K, Arakawa H, Nakamura Y. Dual-specificity phosphatase 5 (DUSP5) as a direct transcriptional target of tumor suppressor p53. Oncogene 22, 5586–5591 (2003).

86. Shin SH, Park SY, Kang GH. Down-regulation of dual-specificity phosphatase 5 in gastric cancer by promoter CpG island hypermethylation and its potential role in carcinogenesis. Am J Pathol. 182, 1275–1285 (2013).

87. Yan X, Liu L, Li H, Huang L, Yin M, Pan C, et al. Dual specificity phosphatase 5 is a novel prognostic indicator for patients with advanced colorectal cancer. Am J Cancer Res. 6, 2323–2333 (2016).

88. Levay K, Slepak VZ. Tescalcin is an essential factor in megakaryocytic differentiation associated with Ets family gene expression. J Clin Invest. 117, 2672–2683 (2007).

89. Kucharska A, Rushworth LK, Staples C, Morrice NA, Keyse SM. Regulation of the inducible nuclear dual-specificity phosphatase DUSP5 by ERK MAPK. Cell Signal 21, 1794–1805 (2009).

90. Buffet C, Catelli MG, Hecale-Perlemoine K, Bricaire L, Garcia C, Gallet-Dierick A, et al. Dual specificity phosphatase 5, a specific negative regulator of ERK signaling, is induced by serum response factor and Elk-1 transcription factor. PLoS One 10, e0145484 (2015).

91. Zhao Y, Adjei AA. The clinical development of MEK inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 11, 385–400 (2014).

92. Wright CJ, McCormack PL. Trametinib: first global approval. Drugs. 73, 1245-1254 (2013).

93. Hatano H, Kudo Y, Ogawa I, Tsunematsu T, Kikuchi A, Abiko Y, et al. IFN-induced transmembrane protein 1 promotes invasion at early stage of head and neck cancer progression. Clin Cancer Res. 14, 6097-6105 (2008).

94. Kim JY, Kim H, Suk K, Lee WH. Activation of CD147 with cyclophilin a induces the expression of IFITM1 through ERK and PI3K in THP-1 cells. Mediators Inflamm. 2010, 821940 (2010).

95. Wu G, Ma Z, Cheng Y, Hu W, Deng C, Jiang S, et al. Targeting Gas6/TAM in cancer cells and tumor microenvironment. Mol Cancer. 17, 20 (2018).

96. Lee HJ, Jeng YM, Chen YL, Chung L, Yuan RH. Gas6/Axl pathway promotes tumor invasion through the transcriptional activation of Slug in hepatocellular carcinoma. Carcinogenesis. 35, 769-775 (2014).

97. Kang JS, Krauss RS. Ras induces anchorage-independent growth by subverting multiple adhesion-regulated cell cycle events. Mol Cell Biol. 16, 3370-3380 (1996).

98. Thullberg M, Gad A, Le Guyader S, Stromblad S. Oncogenic H-Ras V12 promotes anchorage-independent cytokinesis in human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 20338-20343 (2007).

99. Fujita-Sato S, Galeas J, Truitt M, Pitt C, Urisman A, Bandyopadhyay S, et al. Enhanced MET translation and signaling sustains K-Ras driven proliferation under anchorage-independent growth conditions. Cancer Res. 75, 2851-2862 (2015).

100. Lehr S, Kotzka J, Avci H, Sickmann A, Meyer HE, Herkner A, et al. Identification of major ERK-related phosphorylation sites in Gab1. Biochemistry. 43, 12133-12140 (2004).

101. Ebi H, Corcoran RB, Singh A, Chen Z, Song Y, Lifshits E, et al. Receptor tyrosine kinases exert dominant control over PI3K signaling in human KRAS mutant colorectal cancers. J Clin Invest. 121, 4311-4321 (2011).

102. Li X, Huang Y, Jiang J, Frank SJ. ERK-dependent threonine phosphorylation of EGF receptor modulates receptor downregulation and signaling. Cell Signal. 20, 2145-2155 (2008).

103. Turke AB, Song Y, Costa C, Cook R, Arteaga CL, Asara JM, et al. MEK inhibition leads to PI3K/AKT activation by relieving a negative feedback on ERBB receptors. Cancer Res. 72, 3228-3237 (2012).

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