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Dietary supplementation with eicosapentaenoic acid inhibits plasma cell differentiation and attenuates lupus autoimmunity

小林, アズサ 名古屋大学

2021.12.20

概要

【緒言】
全身性エリテマトーデス(SLE: Systemic Lupus Erythematosus)は自己抗体の産生と、それによる多臓器の障害を特徴とする全身性自己免疫疾患である。その病因は未だ不明な点が多く、遺伝的素因に加えて、環境因子も関与する多因子疾患と考えられている。SLE診断時、約30%の患者に脂質代謝異常がみられることや、ゲノムワイド関連解析において、脂質代謝関連遺伝子と自己免疫疾患との関連性が指摘されていることから、脂質代謝異常がSLE発症の環境因子の1つである可能性がある。核内受容体LXRは、脂質代謝を制御する転写因子であり、免疫細胞においては抗炎症作用を有する。共同筆頭著者は、LXRによる抗炎症作用が、脂質ラフト内のコレステロール含量の減少を介した二次的作用であることを見出した。また、LXRを欠損するマウスは加齢に伴いSLE様の自己免疫疾患を発症するが、抗原提示細胞内の脂質蓄積が疾患発症を促進すること、一方、HDLの構成因子であるApoA1を過剰発現させ、コレステロール逆輸送系を促進することにより、免疫細胞内のコレステロール量を減少させると、疾患発症が抑制されることを報告し、免疫細胞内脂質代謝が自己免疫疾患の治療標的になる可能性を示した。従来SLE治療薬は非特異的な免疫抑制療法が主流であり、病態早期からの特異的な治療法は確立していない。近年、エイコサペンタエン酸(EPA: eicosapentaenoic acid)などの脂質代謝改善薬が自然免疫に対して、抗炎症作用を有することが報告され、免疫応答における脂質の“量”と“質”が注目されている。しかしながら、脂質代謝と自己免疫疾患との関連性について直接的な因果関係は不明である。
　
本研究では、免疫細胞内の脂質蓄積が炎症を促進するという共同筆頭著者独自の研究成果に基づき、脂質が自己免疫疾患の治療標的となる可能性を検証した。特にオメガ3多価不飽和脂肪酸であり、高脂血症治療薬として臨床応用されているEPAを用いて、脂質の質の変化がSLE病態に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。

【対象及び方法】
薬剤誘導および遺伝性のSLEモデルマウスを用いた。薬剤誘導性モデルとして、Toll-like receptor(TLR)7アゴニストであるイミキモドを耳に塗布することで、SLE病態を誘導するイミキモド誘導性モデルを用いた。また遺伝性モデルとして、アポトーシス誘導受容体であるFasに変異を有し、SLE病態を自然発症するC57BL/6Jlpr/lpr(B6lpr/lpr)マウスを用いた。各モデルはSLE発症機序が異なり、イミキモド誘導性モデルは血中I型インターフェロン(IFN)、遺伝性モデルB6lpr/lprマウスは血中B細胞増殖因子(BAFF)の上昇が認められる。イミキモド誘導性モデルに対しては予防的に、イミキモド投与の2週間前から6週間、遺伝性モデルB6lpr/lprマウスに対しては自己抗体上昇が軽度な発症早期の8週齢から16週間EPAを混餌投与した。対照マウスには、脂質含量を等しくするため、パルミチン酸を混餌投与した。血中自己抗体価、I型IFNまたはBAFF濃度、腎糸球体におけるIgG、C3の沈着、脾臓における免疫担当細胞の細胞数を解析し、SLE病態に対する影響を検討した。細胞実験では、骨髄由来樹状細胞をTLR7アゴニストで刺激し、EPA添加による炎症性サイトカインの遺伝子発現やタンパク質産生量の変化を検討した。また、脾臓から単離したナイーブB細胞をCD40リガンドで形質細胞へ分化誘導し、EPA添加による遺伝子発現や形質細胞数の変化を解析した。さらに、リピドミクス解析によりB細胞膜リン脂質組成の変化を、Laurdan染色により細胞膜流動性の変化を評価した。

【結果】
イミキモド誘導性モデルおよび遺伝性モデルB6lpr/lprマウスにおいて、EPA混餌投与により血中脂質濃度が有意に低下することを確認した。両モデルへのEPA投与は、血中自己抗体価、I型IFNまたはBAFF濃度の上昇を抑制し、腎糸球体へのIgG、C3の沈着や脾臓の形態異常を軽減してSLE病態を改善した。脾臓における免疫細胞のサブセット解析では、EPA投与により、抗体産生細胞である形質細胞のみが特異的に減少していることを見出した(Figure1,2)。EPAの作用機序を明らかにするために細胞実験を行なったところ、骨髄由来樹状細胞において、EPAは、I型IFNやBAFFといったSLEに特徴的な炎症性サイトカインの産生を抑制した(Figure3A,B)。さらにEPAは、ナイーブB細胞から形質細胞への分化を制御する転写因子Blimp1の発現を抑制することで、形質細胞分化を抑制することを明らかにした(Figure3C,D)。リピドミクス解析により、EPAを添加したマウスB細胞において、EPA含有リン脂質が顕著に増加していること、EPAが細胞膜流動性を増加させることを明らかにした(Figure4)。

【考察】
これまでに、EPAが自然免疫に作用し、抗炎症に働くことが知られていたが、獲得免疫、特にB細胞分化や自己免疫に及ぼす影響はほとんど分かっていなかった。本研究において我々は、発症メカニズムの異なる2種類のSLEモデルマウスに対して、EPA投与が抗体産生細胞である形質細胞を特異的に減少させ、SLE病態を改善させることを明らかにし、獲得免疫におけるEPAの新たな作用を見出した。このメカニズムとして、既に報告されているEPAの抗炎症作用に加えて、B細胞の形質細胞分化に対する直接的な抑制作用を新たに報告した。従来、EPAの作用機序は、脂質受容体や代謝産物を介したものなど数多く報告されているが、本研究において我々は、EPA含有リン脂質の増加による細胞膜流動性の亢進が、結果としてB細胞の抗体産生細胞への分化に必要な膜受容体シグナルを抑制し、自己抗体産生を抑制することを示唆した(Figure5)。共同筆頭著者は先行研究において、脂質膜のコレステロール含量の減少が細胞膜流動性を亢進させ、脂質ラフトの形成を阻害することで、TLRを介する炎症シグナルに抑制的に働くことを明らかにしており、本研究成果によって、細胞内コレステロール含量のみならず脂肪酸の質もまた免疫応答制御において重要であることが明らかとなった。

【結語】
EPAのSLE病態抑制メカニズムとして、B細胞における脂肪酸の質的変化の重要性が明らかになり、病態早期からのEPA投与はSLEに対する新たな予防・治療戦略となり得ることが示唆された。

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