リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Biological Characteristics of Subsilicone Oil Fluid and Differences With Other Ocular Humors」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Biological Characteristics of Subsilicone Oil Fluid and Differences With Other Ocular Humors

Shimizu, Hideyuki 清水, 英幸 名古屋大学

2020.04.02

概要

【緒言】
　難治性の網膜疾患は数多くあるがその中でも代表的な疾患は、網膜剥離（retinal detachment: RD）、増殖硝子体網膜症（proliferative vitreoretinopathy: PVR）、増殖糖尿病網膜症（proliferative diabetic retinopathy: PDR）である。これらの疾患に対する主な治療法として硝子体手術があげられる。硝子体手術では、網膜が剥離していた場合ガスを眼内に注入して網膜の復位を目指すが、ガスでの復位が難しい場合にはシリコーンオイル（SO）を使用する。SOはポリジメチルシロキサンという成分で高い表面張力があり、ガスと違い眼内から消失しないので長期間のタンポナーデ効果がある。SOは1960年代に初めて硝子体手術の眼内充填剤として使用され、その後は大規模な臨床研究がなされSOの功罪が明らかになってきている。SO充填中や抜去後の緑内障や原因不明の視力障害を引き起こすことが報告されている。また網膜下へのSO迷入といった合併症も報告されている。一方これらの合併症とは異なり、SOを使用したい症例にのみ稀に見られる原因不明の視力低下を生じることが近年報告されており、これらはSO-related vision loss（SORVL）と呼ばれている。
　以前我々の研究ではSO注入眼で網膜とSOの間のスペースに眼内液が溜まることに着目し、その液体をシリコーンオイル下液（SOF）と名付けた。SOFは網膜に直接接するため、我々はこのSOFに関する何らかの因子がSORVLの原因となっているという仮説を立てた。そしてPVRのSOFはRDに比べて有意にinterleukin（IL）-10、IL-12p40、IL-6、monocyte chemoattractant protein（MCP）-1、vascular endothelial growth factor（VEGF）の濃度が高値であること、重症PDRのSOFは単純なPDRに比べて有意にfibroblast growth factors（FGF）-2、IL-10、IL-12p40、IL-8、VEGFの濃度が高値であること、重症PVRのSOFは単純なPVRに比べて有意にIL-6、TNF-αが高値であることを報告したが新たな課題も生じた。
　そこで我々はSOFの生物学的な特徴や機能をさらに詳しく検討するため、前房液、硝子体液の炎症性サイトカイン、電解質、SOFを培地に添加した場合のヒトミュラー細胞の細胞生存率を測定した。

【対象及び方法】
　RD、PVR、PDR計57眼のSOF、前房液22眼、黄斑円孔（macular hole: MH）の硝子体液11眼を用いた(Table 1)。前房液とSOF中のサイトカイン（FGF-2、IL-10、IL-12p40、interferon[IFN]-γ、IL-6、IL-8、MCP-1、tumor necrosis factor[TNF]-α、VEGF、IL-１β）ならびに硝子体液とSOF中の電解質（Na、K、Cl、Ca、Fe、Mg、Zn）を測定した。前房液は有水晶体眼（13眼）と人工レンズ挿入眼（9眼）に分けて分析した。
　SO注入後１か月とSO抜去直前の網膜の厚みを計測した。計測した網膜の厚みは中心窩を中心とした1000μmの範囲で、early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS)に従って5区画に分画してそれぞれ計測し、平均の厚みも算出した。網膜の厚みの変化率とSOFのサイトカインの関係を解析した。
　ヒトミュラー細胞に対するSOFの影響を調べるために、MIO-M1細胞培地中にRD、PVR、PDR、MHのSOF（50%v/v）を投与して細胞生存率をWST-1法を用いて評価した。得られた数値はmeans ± standard error（SE ; n = number of samples）で表記した。前房液、硝子体液、SOFのサイトカイン濃度の比較には、クラスカル=ウォリス検定を用いてP値が0.05より小さい場合、シェッフェの多重比較検定を適応して更に解析した。網膜の厚みの変化率とSOFのサイトカインの関係をスピアマンの順位相関係数を用いて分析した。すべての解析おいてP値は0.05より小さい場合を有意差があるとした。

【結果】
　SOFは前房液に比べてMCP-1（8526±1092 vs 5559±607pg/mL）、IL-8（85.72±8.94 vs 61.89±5.89pg/mL）濃度が有意に高かった(Table 2)。有水晶体眼でも人工レンズ挿入眼でも同様の結果が得られた(Figure 1）。
　SOFと硝子体液のサイトカイン濃度に有意な差はなかった(Table 3)。
　PDRとRDの中心窩と網膜の平均の厚み（ETDRSの5範囲）はSO注入後厚くなっていた。反対にPVRのそれはSO注入後薄くなっていた。PVR、PDR、RDの網膜の厚みの変化に有意な差は認められなかった(Table 4）。
　RD、PVR、PDRの中心窩と網膜の平均の厚みの変化量に有意な正の相関が認められた(r=0.66、0.94、0.69: P<0.05、0.01、0.01)。PDRの眼ではSOの充填期間とSOF中のIL-6(r=0.66、P<0.05)、IL-8(r=-0.45、P<0.01)に正と負の相関が認められた。SOを充填している期間の網膜の厚みの変化量はサイトカインの濃度と有意な相関はなかった(Table 5)。
　SOFは硝子体液に比べて有意にFe濃度が低値であった（1.07 vs 4.00mmol/mL）。Na、K、Cl、Ca、Mg、ZnのSOF中の濃度は146.90、4.23、117.80、1.21、1.21、1.70mmol/mLであり、硝子体液中の濃度は145.90、4.38、120.60、1.47、1.52、1.58mmol/mLであった。これらの電解質はSOFと硝子体液で有意な差はなかった(Figure 2)。
　WST-1法ではMHの硝子体液混和培地（1.00±0.04）に比べ、のRD、PVR、PDRのSOF混和培地の細胞生存率（RD1.20±0.04, PVR1.09±0.04, PDR1.23±0.03）は有意に高値だった(Figure 3)。

【考察】
　硝子体手術時のSO眼内充填はよく行われてきたが、SORVLが認識されてきたのは最近である。今回SOFがSORVLへの重要な役割を果たしているのではないかと仮定して炎症性サイトカインと電解質を解析した。
　SOFは前房液よりIL-8とMCP-1の濃度が有意に高く、両者は炎症性サイトカイン濃度において同一ではないことがわかった。加えて有水晶体眼、人工レンズ挿入眼どちらでも同様の結果であったことから、炎症性サイトカイン濃度の違いはレンズの状態に依存していなこともわかった。
　硝子体液とSOFのサイトカイン濃度に有意な差が認められなかったのは、硝子体液を採取する硝子体手術時の疾患の重症度によってサイトカイン濃度がかなり異なっていたからかもしれない。例えば重症のPDRの場合、手術前に抗VEGFの硝子体注射やレーザー光凝固が眼内のサイトカインの濃度に影響を与えている。
　網膜は糖尿病黄斑症や嚢胞状浮腫の場合厚くなるが、PDRなどの疾患では網膜の菲薄化が問題となっていることもある。網膜の厚みは網膜疾患の病勢を反映している可能性がある。網膜の厚みとサイトカインの濃度に関係性が認められなかったのはこのためだと考えられる。
　PDRの眼でSOタンポナーデ期間とIL-6に正、IL-8に負の相関があることがわかった。IL-6は炎症誘発性サイトカインであり、IL-8は眼内の炎症や血管新生に重要な働きをするという報告がある。PDRは慢性的な炎症の疾患でありこれらのサイトカインが網膜に影響を与えている可能性が示唆された。
　硝子体手術の際には網膜の最内層である内境界膜（ILM）を剥離する。ILMはミュラー細胞の基底膜と考えられている。ミュラー細胞はSOFから大きな影響を受ける細胞の1つとして捉え、ヒト網膜ミュラー細胞株であるMIO-M1細胞を用いてMTTアッセイを行った。炎症疾患ではないMHの硝子体液に比べてPVR、PDR、RDのSOFを添加した時の細胞生存率は有意に高かった。ミュラー細胞は複数の栄養因子を分泌しているので、SOF中のサイトカインがミュラー細胞に影響を与えてSO注入眼の生物学的な変化をもたらしている可能性が示唆された。ただ他にも網膜には網膜神経節細胞といった視機能に関して重要な働きをする細胞もあるので更なる検討が必要である。
　SOFは硝子体液より有意にFe濃度が低下していることがわかった。過去の方向ではKが網膜毒性を有しているという報告があったが、Kの濃度に有意な差はなかった。この低Fe濃度が何を意味しているのか、今後さらなる検討が必要である。

【結語】
　SOを充填している期間に網膜の厚みと炎症性サイトカインの濃度は有意な差はなかった。一方でSOFは炎症性サイトカイン濃度が高く、Feの濃度が低いことが確認された。この低Fe濃度が前房液や硝子体液と生物学的な違いを生んでいる可能性があると考えられた。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Cibis PA, Becker B, Okun E, et al. The use of liquid silicone in retinal detachment surgery. Arch Ophthalmol. 1962;68:590–599.

2. Moya R, Chandra A, Banerjee PJ, et al. The incidence of unexplained visual loss following removal of silicone oil. Eye. 2015;29:1477–1482.

3. Christensen UC, la Cour M. Visual loss after use of intraocular silicone oil associated with thinning of inner retinal layers. Acta Ophthalmol. 2012;90: 733–737.

4. Roca JA, Wu L, Berrocal M, et al. Un-explained visual loss following silicone oil removal: results of the Pan American Collaborative Retina Study (PACORES) Group. Int J Retina Vitreous. 2017; 3:26.

5. Lou B, Yuan Z, He L, et al. The changes of retinal saturation after long-term tamponade with silicone oil. Biomed Res Int. 2015;2015:713828.

6. Karimi S, Entezari M, Nikkhah H, et al. Effects of intravitreal silicone oil on subfoveal choroidal thickness. Ophthalmologica. 2018;239:159–166.

7. Kaneko H, Takayama K, Asami T, et al. Cytokine profiling in the sub-silicone oil fluid after vitrectomy surgeries for refractory retinal diseases. Sci Rep. 2017;7:2640.

8. Kaneko H, Matsuura T, Takayama K, et al. Increased retinal thinning after combination of internal limiting membrane peeling and silicone oil endotamponade in proliferative diabetic reti- nopathy. Ophthalmologica. 2017;238:226–235.

9. Sassa Y, Yoshida S, Ishikawa K, Asato R, Ishibashi T, Kono T. The kinetics of VEGF and MCP-1 in the second vitrectomy cases with proliferative diabetic retinopathy. Eye (Lond). 2016;30:746–753.

10. Zhao XY, Xia S, Chen YX. Progressive ganglion cell degeneration precedes neuronal loss in a mouse model of glaucoma. Antivascular endo- thelial growth factor agents pretreatment before vitrectomy for complicated proliferative diabetic retinopathy: a meta-analysis of randomised con- trolled trials. Br J Ophthalmol. 2018;102:1077– 1085.

11. Zaman Y, Rehman AU, Memon AF. Intravitreal avastin as an adjunct in patients with proliferative diabetic retinopathy undergoing pars plana vit- rectomy. Pak J Med Sci. 2013;29:590–592.

12. Otani T, Kishi S, Maruyama Y. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 1999;127:688– 693.

13. Acan D, Karahan E, Kocak N, Kaynak S. Evaluation of systemic risk factors in different optical coherence tomographic patterns of dia- betic macular edema. Int J Ophthalmol. 2018;11: 1204–1209.

14. Bronson-Castain KW, Bearse MA Jr, Neuville J, et al. Adolescents with type 2 diabetes: Early indications of focal retinal neuropathy, retinal thinning and venular dilation. Retina. 2009;29: 618–626.

15. van Dijk HW, Verbraak FD, Kok PH, et al. Early neurodegeneration in the retina of type 2 diabetic patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53:2715–2719.

16. El Asrar AMA, Maimone D, Morse PH, Gregory S, Reder AT. Cytokines in the vitreous of patients with proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol. 1992;114:731–736.

17. Koskela U, Kuusisto S, Nissinen A, Savolainen M, Liinamaa M. High vitreous concentration of IL-6 and IL-8, but not of adhesion molecules in relation to plasma concentrations in proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmic Res. 2013;49: 108–114.

18. Mao C, Yan H. Roles of elevated intravitreal IL- 1b and IL-10 levels in proliferative diabetic retinopathy. Indian J Ophthalmol. 2014;62:699.

19. Doganay S, Evereklioglu C, Er H, et al. Comparison of serum NO, TNF-a, IL-1b, sIL- 2R, IL-6, and IL-8 levels with grades of retinopathy in patients with diabetes mellitus. Eye. 2002;16:163.

20. Matsunaga N, Chikaraishi Y, Izuta H, et al. Role of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in the vitreous in proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology. 2008;115:1916–1922.

21. Witmer A, Vrensen G, Van Noorden C, Schlin- gemann R. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. Prog Retin Eye Res. 2003;22:1–29.

22. Osaadon P, Fagan X, Lifshitz T, Levy J. A review of anti-VEGF agents for proliferative diabetic retinopathy. Eye. 2014;28:510.

23. Funatsu H, Yamashita H, Nakanishi Y, Hori S. Angiotensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthal- mol. 2002;86:311–315.

24. Watanabe D, Suzuma K, Suzuma I, et al. Vitreous levels of angiopoietin 2 and vascular endothelial growth factor in patients with prolif- erative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol. 2005;139:476–481.

25. Wang J, Chen S, Jiang F, et al. Vitreous and plasma VEGF levels as predictive factors in the progression of proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy. PLoS One. 2014;9:e110531.

26. Sanchez RN, Chan CK, Garg S, et al. Interleu- kin-6 in retinal ischemia reperfusion injury in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:4006–4011.

27. Chong DY, Boehlke CS, Zheng Q-D, et al. Interleukin-6 as a photoreceptor neuroprotectant in an experimental model of retinal detachment. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:3193–3200.

28. Ghasemi H, Ghazanfari T, Yaraee R, et al. Roles of IL-8 in ocular inflammations: a review. Ocul Immunol Inflamm. 2011;19:401–412.

29. Kowluru R, Odenbach S. Role of interleukin-1b in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol. 2004;88:1343–1347.

30. Joussen AM, Poulaki V, Le ML, et al. A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. FASEB J. 2004;18:1450– 1452.

31. Zhang W, Liu H, Rojas M, Caldwell RW, Caldwell RB. Anti-inflammatory therapy for diabetic retinopathy. Immunotherapy. 2011;3: 609–628.

32. Yao Y, Li R, Du J, et al. Tumor necrosis factor-a and diabetic retinopathy: review and meta-anal- ysis. Clin Chim Acta. 2018;485:210–217.

33. Ru¨bsam A, Parikh S, Fort PE. Role of inflam- mation in diabetic retinopathy. Int J Mol Sci. 2018;19:942.

34. Tang J, Kern TS. Inflammation in diabetic retinopathy. Prog Retin Eye Res. 2011;30:343– 358.

35. Semeraro F, Cancarini A, Rezzola S, et al. Diabetic retinopathy: vascular and inflammatory disease. J Diabetes Res. 2015;2015.

36. Wang W, Lo AC. Diabetic retinopathy: patho- physiology and treatments. Int J Mol Sci. 2018; 19.

37. Zandi S, Tappeiner C, Pfister IB, et al. Vitreal cytokine profile differences between eyes with epiretinal membranes or macular holes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57:6320–6326.

38. Yamane K, Minamoto A, Yamashita H, et al. Proteome analysis of human vitreous proteins. Mol Cell Proteomics. 2003;2:1177–1187.

39. Steel D, Lotery A. Idiopathic vitreomacular traction and macular hole: a comprehensive review of pathophysiology, diagnosis, and treat- ment. Eye. 2013;27:S1–S21.

40. Harada T, Harada C, Kohsaka S, et al. Microg- lia-Mu¨ller glia cell interactions control neuro- trophic factor production during light-induced retinal degeneration. J Neurosci. 2002;22:9228– 9236.

41. Wahlin KJ, Campochiaro PA, Zack DJ, Adler R. Neurotrophic factors cause activation of intracel- lular signaling pathways in Mu¨ller cells and other cells of the inner retina, but not photoreceptors. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:927–936.

42. Honjo M, Tanihara H, Kido N, Inatani M, Okazaki K, Honda Y. Expression of ciliary neurotrophic factor activated by retinal Mu¨ller cells in eyes with NMDA- and kainic acid- induced neuronal death. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:552–560.

43. Takeuchi H, Inagaki S, Morozumi W, et al. VGF nerve growth factor inducible is involved in retinal ganglion cells death induced by optic nerve crush. Sci Rep. 2018;8:16443.

44. Fu S, Dong S, Zhu M, et al. Mu¨ller glia are a major cellular source of survival signals for retinal neurons in diabetes. Diabetes. 2015;64: 3554–3563.

45. Ichhpujani P, Jindal A, Jay Katz L. Silicone oil induced glaucoma: a review. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009;247(12):1585–1593.

46. Honavar SG, Goyal M, Majji AB, Sen PK, Naduvilath T, Dandona L. Glaucoma after pars plana vitrectomy and silicone oil injection for complicated retinal detachments. Ophthalmology. 1999;106:169–176; discussion 177.

47. Nguyen QH, Lloyd MA, Heuer DK, Baerveldt G, Minckler DS, Lean JS, Liggett PE. Incidence and management of glaucoma after intravitreal sili- cone oil injection for complicated retinal detach- ments. Ophthalmology. 1992;99:1520–526.

48. Quigley HA, Nickells RW, Kerrigan LA, Pease ME, Thibault DJ, Zack DJ. Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axot- omy occurs by apoptosis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995;36:774–786.

49. Quigley HA, Dunkelberger GR, Green WR. Retinal ganglion cell atrophy correlated with automated perimetry in human eyes with glauco- ma. Am J Ophthalmol. 1989;107:453–464.

50. Buckingham BP, Inman DM, Lambert W, et al. Progressive ganglion cell degeneration precedes neuronal loss in a mouse model of glaucoma. J Neurosci. 2008;28:2735–2744.

51. Scheerlinck LM, Kuiper JJ, Liem AT, et al. Electrolyte composition of retro-oil fluid and silicone oil-related visual loss. Acta Ophthalmol. 2016;94:449–453.

52. Winter M, Eberhardt W, Scholz C, Reichenbach A. Failure of potassium siphoning by Muller cells: a new hypothesis of perfluorocarbon liquid– induced retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:256–261.

53. Spiteri Cornish K, Lois N, Scott NW, et al. Vitrectomy with internal limiting membrane peeling versus no peeling for idiopathic full- thickness macular hole. Ophthalmology. 2014; 121:649–655.

54. Gregor ZJ. Surgery for idiopathic full-thickness macular holes. Eye (Lond). 1996;10:685–690.

55. Alberti M, la Cour M. Face-down positioning versus non-supine positioning in macular hole surgery. Br J Ophthalmol. 2015;99:236–239.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る