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Identification of a novel redox sensor that mediates delayed activation of stress-responsive MAPK pathways

松下, 萌恵 東京大学 DOI:10.15083/0002006242

2023.03.24

概要

論文審査の結果の要旨
氏名

松下萌恵

本論文は 9 章からなり、32 の図版と 37 の引用文献を含む。
第 1 章は、概要である。第 2 章はイントロダクションであり、まず細胞のストレス応
答の一般論より説き起こし、ストレス応答 MAP キナーゼ経路の概要を説明している。さ
らにストレス応答 MAPKKK である MTK1 および ASK1、生体の酸化ストレス応答、チ
オレドキシンによる抗酸化反応、マクロファージと酸化バーストによる免疫応答の制御
など、本論文に関連のある諸分野について概説している。細胞のストレス応答一般から、
より具体的な酸化ストレス応答機構にわたって、バランスよく解説されており、当該分野
における基礎知識が十分であることを示している。
第 3 章は目的である。第 4 章は 5 節よりなる実験結果であり、酸化ストレス環境下に
おいて MTK1 が未知のメカニズムによって活性化することを見出し、さらに活性化の分
子機構について解析を実施して、酸化ストレス刺激後に、MTK1 制御ドメイン内の特定
のシステイン残基が酸化された後、還元されることで、MTK1 の活性化に必要な構造変
化が引き起こされることを示している。さらに、酸化ストレス環境下で、MTK1 と ASK1
が協調的に働いてストレス応答 MAP キナーゼ経路の活性持続時間と強度が調節されて
いることや、MTK1 が酸化ストレスによる細胞死、および細菌感染に伴うマクロファー
ジからの IL-6 産生に関与することなど、数多くの新規かつ有意義な知見を報告している。
全般的に実験計画や得られたデータの解釈は緻密であり、最終的なモデルも十分な信頼
性がある。MTK1 自身が生体の酸化ストレス・センサーとして機能することや、MTK1
と ASK1 による協調的な酸化ストレス応答シグナルの制御は、全く新たな発見であり、
それらの詳細な解明は極めて高い意義がある。
第 5 章は考察で、本論文で解明した酸化ストレス・センサーとしての MTK1 の生化学
的特性、MTK1 および ASK1 による協調的な酸化ストレス応答制御機構、ならびに酸化
ストレスに対する生体応答、特に細胞死やサイトカイン産生における MTK1 の寄与につ
いて、その意義を検討し、今後の展望についても簡潔に述べている。
第 6 章は結論である。第 7 章は材料及び実験方法であり、使用された実験方法のうち
1

主要なものを述べている。第 8 章は謝辞、第 9 章は参考文献である。
以上述べたように本論文は、生体内の酸化ストレス状態を感知する未知ストレス・セン
サー分子として MTK1 を同定し、その活性化機構を解明すると共に、MTK1 と ASK1 の
協調作用による生体の酸化ストレス応答調節機構を明らかにしたものである。また、酸化
ストレス誘導細胞死や、感染応答に伴うマクロファージからの IL-6 産生に MTK1 が中
心的な役割を果たしていることを示した極めて重要な成果であると評価できる。
なお、本論文第 4 章は、武川睦寛、中村貴紀、三木裕明、森泉寿士との共同研究である
が、論文提出者が主体となって実験の立案とその実施、データの分析、及び検証を行った
もので、論文提出者の寄与が十分であると判断する。
したがって、博士(理学)の学位を授与できると認める。

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