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44

終わりに

本研究の機会を与えて頂きご指導を賜りました消化器病態学分野

正宗淳教授に

心より感謝を申し上げます。また、本研究にご指導を頂きました木内喜孝教授、角田

洋一先生、下山雄丞先生、黒羽正剛先生、及び免疫組織化学染色用に手術検体の使用

許可を頂きました消化器外科学分野 唐澤秀明先生に深く御礼申し上げます。

また、本研究において病理組織標本の作製に御協力頂きました技官 尾柏キイ子さ

ん、実験補佐員 山本恵さん、東北大学病院 共同実験室のスタッフの皆様方に御礼申

し上げます。

45

9. 図

図 1. 本研究で行った実験のフローチャート

図 2. 樹立した大腸オルガノイドの写真

左段には培養中の大腸オルガノイドの光学顕微鏡像を示す。

（A）正常上皮オルガノイ

ド、

（B）腺腫オルガノイド、

（C）癌オルガノイドである。いずれも 40 倍拡大。スケー

ルバーはそれぞれ 500μm を示す。右段にはオルガノイドを iPgell で標本化し H-E 染

色を行った後の光学顕微鏡像を示す。

（D）正常上皮オルガノイド、

（E）腺腫オルガノ

イド、

（F）癌オルガノイドである。

（D）、

（E）は 400 倍拡大、

（F）は 200 倍拡大。スケ

ールバーはそれぞれ 100μm を示す。

図 3. 大腸正常上皮から樹立した正常線維芽細胞の写真

大腸 ESD 施行時に、腫瘍部から十分に断端を確保した上で採取した正常上皮から樹立

した正常線維芽細胞。

（A）培養中の正常線維芽細胞の光学顕微鏡像。40 倍拡大。スケ

ールバーは 500μm を示す。（B-D）では、正常線維芽細胞に対して蛍光免疫染色後に

観察した共焦点レーザー顕微鏡像を示す。スケールバーは 100μm を示す。

（B）αSMA

抗体による染色、200 倍拡大。（C）は同一標本における 600 倍拡大。（D）E-cadherin

抗体による染色、200 倍拡大。

46

図 4. トランスウェルインサートを用いた大腸オルガノイドと正常線維芽細胞の共培

養の模式図

Cell culture insert を用い、①インサート内にオルガノイドを播種し単独で培養、

②インサート内にオルガノイドを播種、及びウェルの底面に支持細胞として正常線維

芽細胞を播種した共培養、③ウェルの底面に正常線維芽細胞を播種し単独で培養、の

3 パターンで非接触的な共培養を行った。

図 5. 大腸オルガノイドと正常線維芽細胞の共培養

（A-F）それぞれ培養第 10 日目に光学顕微鏡で撮影したインサート内のオルガノイド。

40 倍拡大。スケールバーは 500μm を示す。

（A）正常上皮オルガノイド単独培養。

（B）

正常上皮オルガノイドと正常線維芽細胞の共培養。（C）腺腫オルガノイド単独培養。

（D）腺腫オルガノイドと正常線維芽細胞の共培養。（E）癌オルガノイド単独培養。

（F）癌オルガノイドと正常線維芽細胞の共培養。

（G, H）それぞれ培養第 7 日目に光

学顕微鏡で撮影した、単独で培養した腺腫オルガノイド。40 倍拡大。スケールバーは

500μm を示す。（G）正常線維芽細胞のコンディションメディウムを用いた培養。（H）

通常の完全培地を用いた培養。

図 6. 共培養後のインサート内の大腸オルガノイドの直径（縦軸：μm）

47

（A）正常上皮オルガノイド単独培養、及び 3 種類の正常線維芽細胞と共培養後。単

独培養時の平均径は 146.2μm（88.8-229.2μm）で、共培養後の平均径は順に、338.9μm

（200.2-550.6μm）、205.8μm（140.0-309.1μm）、236.3μm（157.2-513.4μm）だっ

た。

（B）腺腫オルガノイド単独培養、及び 3 種類の正常線維芽細胞と共培養後。単独培

養時の平均径は 86.5μm（56.1-131.7μm）で、共培養後の平均径は順に、308.3μm

（134.1-786.1μm）、242.9μm（132.5-445.7μm）、227.1μm（142.8-512.6μm）だっ

た。

（C）癌オルガノイド単独培養、及び 3 種類の正常線維芽細胞と共培養後。単独培養

時の平均径は 138.1μm（50.4-407.5μm）で、共培養後の平均径は順に、140.2μm（56.9361.8μm）、133.5μm（66.5-423.3μm）、115.9μm（47.4-342.6μm）だった。

n.s.：not significant、＊: p < 0.05。

図 7. 共培養後のオルガノイドの Cell Viability Assay による細胞生存能評価

各オルガノイドの単独培養群における測定値の平均を 1 とした。

（A）正常上皮オルガノイド単独培養、及び 3 種類の正常線維芽細胞と共培養後。相

対値は順に、1.0（0.86-1.09）、2.78（2.17-3.13）、1.56（1.44-1.65）、2.24（1.992.44）だった。

48

（B）腺腫オルガノイド単独培養、及び 3 種類の正常線維芽細胞と共培養後。相対値

は順に、1.0（0.50-1.58）、3.03（2.59-3.54）、2.98（2.85-3.23）、2.33（2.13-2.51）

だった。

（C）癌オルガノイド単独培養、及び 3 種類の正常線維芽細胞と共培養後。相対値は

順に、1.0（0.44-1.81）、1.42（0.99-1.83）、0.91（0.56-1.16）、0.59（0.46-0.87）

だった。

n.s.：not significant、＊: p < 0.05。

図 8. 腺腫オルガノイド、癌オルガノイドと共培養を行った後の正常線維芽細胞に対

するマイクロアレイ解析による遺伝子発現プロファイルに関する検証

（A）共培養を行うことによるオルガノイドと正常線維芽細胞の間のクロストークの

模式図。

（B）共培養に伴い正常線維芽細胞で発現が亢進する遺伝子。正常線維芽細胞単独培

養時よりも癌オルガノイドとの共培養で発現亢進する遺伝子が 217 個、また、腺腫オ

ルガノイドとの共培養よりも癌オルガノイドとの共培養を行うことで発現亢進する

遺伝子が 334 個同定された。その中で 18 個の遺伝子が共通しており、Wnt シグナリン

グに関連する DKK1、DKK2、SFRP1 が含まれていた。

49

図 9-12. リサーチスライドスキャナーで取り込んだ免疫組織化学染色を行った臨床

検体の写真

ポジティブコントロールは 20 倍拡大、スケールバー 1000μm。

正常上皮は 40 倍拡大、スケールバー 200μm。拡大部は 160 倍拡大、スケールバー 50

μm。non-advanced adenoma は 20 倍拡大、スケールバー 1000μm。拡大部は 60 倍、

スケールバー 200μm。advanced adenoma は 5 倍拡大、スケールバー 2000μm。拡大

部は 30 倍、スケールバー 500μm、進行癌は 5 倍拡大、スケールバー 2000μm。拡大

部は 20 倍、スケールバー 500μm。

図 9. 各抗体におけるポジティブコントロールに対する免疫組織化学染色

（A）ヒト肝臓組織に対する DKK1 による染色、

（B）ヒト肝細胞癌組織に対する DKK2 に

よる染色、

（C）ヒト心筋組織に対する SFRP1 による染色。

図 10. 臨床検体における候補遺伝子 SFRP1 の組織学的発現

（A）正常上皮、（B）non-advanced adenoma、（C）advanced adenoma、（D）進行癌。

図 11. 臨床検体における候補遺伝子 DKK2 の組織学的発現

（A）正常上皮、（B）non-advanced adenoma、（C）advanced adenoma、（D）進行癌。

50

図 12. 臨床検体における候補遺伝子 DKK1 の組織学的発現

（A）正常上皮、（B）non-advanced adenoma、（C）advanced adenoma、（D）進行癌。

図 13．ELISA 法による大腸腫瘍患者における血清中 DKK1 の発現の検討（縦軸：pg/mL）

（A）大腸進行癌患者群（n = 32）、Advanced adenoma 群（n = 17）、対照群（n = 17）

の血清の比較。平均値は、進行癌患者群では 1863.5 pg/mL（62.5-4902 pg/mL）、

Advanced adenoma 群では 722.7 pg/mL（62.5-1803 pg/mL）、対照群では 504.8 pg/mL

（62.5-1260 pg/mL）だった。（B）進行癌患者群と対照群の比較における ROC 曲線。

AUC = 0.78。

（D）Advanced adenoma 群と対照群の比較における ROC 曲線。AUC = 0.64。

＊: p < 0.05（t 検定）。＊＊: p < 0.05（paired-t 検定）。

図 14. ヒト大腸癌培養細胞株 HCT116 細胞を用いた DKK1 の機能評価

（A）HCT116 細胞に対して Recombinant Human DKK1 Protein を添加した後の MTS assay

（24h、48h、72h）。n = 6。培養開始後 72 時間時点において平均の OD value は添加

群、非添加群それぞれ 1.34（1.18-1.63）、1.66（1.52-1.83）だった。

（B）HCT116 細胞に対して Recombinant Human DKK1 Protein を添加した後の Cell

invasion assay。n = 6。48 時間後において測定値の平均は添加群、非添加群それぞ

れ 321 RFU（211-387 RFU）、411 RFU（285-454 RFU）だった。

51

（C） Lipofectamine 3000 により DKK1 の siRNA トランスフェクションを行った後の

リアルタイム PCR。独立した 3 回の解析。縦軸はコントロール群に対する DKK1 の相対

発現量を示す。

（D） siRNA トランスフェクション施行後の HCT116 細胞に対する MTS assay（24h、

48h、72h）。n = 4。72 時間時点において平均の OD value は siRNA 群、Control 群で

それぞれ 0.93（0.89-0.97）、0.74（0.67-0.81）だった。

＊: p < 0.05。

図 15. 本研究における DKK1 と大腸癌に対するグラフィカルアブストラクト

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

10. 表

表 1. 樹立した大腸オルガノイドと正常線維芽細胞の患者背景

年齢

性別

部位

正常上皮

42

男性

右側結腸

腺腫

75

男性

左側結腸

Category 4.1

71

男性

右側結腸

Category 5.2

正常線維芽細胞 1

54

女性

右側結腸

正常線維芽細胞 2

82

男性

右側結腸

正常線維芽細胞 3

62

男性

右側結腸

68

Vienna 分類

表 2. 同定した 18 の変動遺伝子

Gene symbol

Gene name

AAK1

AP2 associated kinase 1

ACTG2

actin, gamma 2, smooth muscle

BLID

BH3-like motif containing, cell death inducer

BRCC3

BRCA1/BRCA2-containing complex, subunit 3

CLDN11

claudin 11

CLEC4GP1

C-type lectin domain family 4, member G pseudogene 1

DKK1

dickkopf 1

DKK2

dickkopf 2

DYSF

dysferlin, limb girdle muscular dystrophy 2B

OXTR

oxytocin receptor

PCDH9

protocadherin 9

POU2AF1

POU class 2 associating factor 1

RP1L1

retinitis pigmentosa 1-like 1

SFRP1

secreted frizzled related protein 1

SFTA1P

surfactant associated 1, pseudogene

SNORA74A

small nucleolar RNA, H/ACA box 74A

SNORD67

small nucleolar RNA, C/D box 67

TUT4

terminal uridylyl transferase 4

69

表 3. DKK1 の免疫染色を行った臨床検体の患者背景

non-advanced adenoma

（n = 27）

advanced adenoma

（n = 25）

進行癌

（n = 56）

68.9（41-82）

70.0（42-87）

68.2（34-92）

男性（%）

17（63.0）

14（56.0）

28（50.0）

女性（%）

10（37.0）

11（44.0）

28（50.0）

右側結腸（%）

12（44）

13（52.0）

21（37.5）

左側結腸（%）

15（56）

12（48.0）

35（62.5）

平均年齢（範囲）

性別

部位

70

表 4. 切除標本における DKK1 の組織学的発現の検討

DKK1 の発現, n（%）

negative

positive

non-advanced adenoma

27

26 （96.3）

1 （3.7）

advanced adenoma

25

11 （44.0）

14 （56.0）

進行癌

56

9 （16.1）

47 （83.9）

non-advanced adenoma

27

8 （29.6）

19 （70.4）

advanced adenoma

25

10 （40.0）

15 （60.0）

進行癌

56

40 （71.4）

16 （28.6）

腫瘍腺管部

腫瘍間質部

n.s.：not significant、＊：p < 0.05。

71

n.s.

表 5. ELISA 法に用いた血清の患者背景

advanced adenoma 症例

（n = 17）

進行癌症例

（n = 32）

67.5（49-81）

64.3（48-79）

男性（%）

7（41.2）

15（46.9）

女性（%）

10（58.8）

17（53.1）

右側結腸（%）

12（70.6）

8（25.0）

左側結腸（%）

5（29.4）

24（75.0）

平均年齢（範囲）

性別

部位

72

...