リキッドバイオプシーを用いた局所進行直腸癌術前治療症例の治療効果予測に関する研究

概要

局所進行直腸癌（locally advanced rectal cancer; LARC）に対する標準治療は集学的治療であり、術前化学放射線治療(chemoradiation therapy; CRT)を行い、その後根治術を施行する。術前 CRT の主目的は局所再発の低下であるが、CRT の副次的な目的として腫瘍縮小効果がある。術前 CRT により一部の症例では病理学的完全奏効（pathological complete response; pCR）が得られる。これを背景に近年、LARC の治療アプローチの一つに watch and wait の考え方が出てきた。これは pCR が予想される症例に対して、術前CRT 後に切除せずに経過観察する方法である。しかし、内視鏡や MRI のような臨床で用いるモダリティによる pCR の診断精度は十分なものではないため、術前 CRT の治療効果を正確に反映する新たなバイオマーカーが期待されている。近年、注目されているバイオマーカーとしてリキッドバイオプシー、特にCirculating tumor DNA (ctDNA)は低侵襲でありながら、腫瘍の全体像や治療効果、再発のモニタリングに有用であることが報告されている。大腸癌領域でも ctDNA は術後再発や化学療法の治療効果に関する有用性についての報告はあるが、直腸癌に対する術前 CRT の治療効果予測に関する研究は少数である。Watch and wait アプローチでは pCRの正確な予測が重要であり、本研究では LARC の血漿サンプルを用いて、継時的に ctDNA の定量的解析を行い、術前治療効果予測における ctDNA の有用性を検討した。さらに、切除症例に関しては術後の血漿サンプルも用いて、再発と定量的 ctDNA との関連を検討した。がん研究会有明病院で術前治療を施行した LARC85例 222 血漿サンプルを用いて、アンプリコンベースの次世代シーケンス法による ctDNA 解析を行なった。14遺伝子の 240 を超えるホットスポットの変異アレル割合（mutant allele fraction; MAF）を ctDNA として扱い、MAF 平均値を ctDNA レベルと定義した。術前治療開始前では 57.6%の症例で、術前治療後では 22.3%の症例で ctDNA を検出した。ctDNA は術前治療により有意に減少した(P = 0.0003)。ctDNA 減少率(≧80%)は術前治療後の CR に関する独立した予測因子である可能性が示唆された(OR 8.4, 95%CI 1.2-172, P = 0.030)。また、術後 ctDNA レベルと術後 CEA はそれぞれ術後再発に関する独立した予測因子である可能性が示唆され(HR 7.8, 95%CI 1.5-46, P = 0.013)、これらを組み合わせて術後再発との関連を検討すると、両者とも高値の場合は再発リスクが最も高かった。術前治療を施行する LARC において、継時的 ctDNA 解析が術前治療効果および術後再発の予測に有用である可能性が示唆された。