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Immunosuppressive tumor microenvironment in Uterine Serous Carcinoma via CCL7 signal with myeloid-derived suppressor cells

Mise, Yuka 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24284

2022.11.24

概要

近年の罹患者数増加により子宮体癌は最多の婦人科悪性腫瘍となった。主要組織型である類内膜癌の予後は比較的良好な一方、１割にも満たない子宮体部漿液性癌（USC）は進展が早く現行化学療法に抵抗性を示すため、その死亡数は全子宮体癌死亡数の約半数を占める。すなわち、USCに有効な新規治療法の開発が婦人科喫緊の課題である。

難治性腫瘍はしばしば抗腫瘍免疫寛容を示すため、他癌腫では盛んに抗腫瘍免疫療法開発が行われている。しかし、USCの局所免疫プロファイルはほとんど未解明であり、抗腫瘍免疫治療の開発も進んでいない。その理由として、USCの病態を模倣し、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫を評価できる免疫正常マウスモデルが存在しないことがある。本研究ではUSCの予後改善を目的として、高悪性度子宮体癌同所性マウスモデルを確立し、腫瘍局所の抗腫瘍免疫寛容を解除する治療法について探索研究を行った。最初に京都大学医学部附属病院と岩手医科大学附属病院で治療を受けたUSC患者62名の全生存期間に関する臨床病理学的分析を行った。62例中、65歳以上が34例、III/IV期が33例、再発が27例であり、多変量解析にて、腫瘍浸潤CD8陽性細胞数が少なく、骨髄由来抑制細胞（MDSC）が豊富であるという細胞環境が子宮体部漿液性癌の独立した予後因子であることが分かった（p＜0.005）。また、USCでは類内膜癌よりもMyc活性が高いことが示された（p＜0.0001）。

これまでマウス子宮内膜癌の自然発癌モデルとして、プロゲステロン受容体プロモーターの制御を介してPtenとTp53の両方の発現を子宮内膜特異的に欠損させたハイブリッドマウスが用いられてきた。この雑種系では抗腫瘍免疫を評価できないため、C57BL/6マウスに戻し交配して子宮体癌腫瘍組織を作製し、純系マウス子宮体癌細胞株（mECC）を樹立した。さらにmECCにMycを過剰発現させ、USCを模倣したマウス子宮体癌細胞株（HPmECC）を樹立したところ、HPmECCはmECCよりも高い移動能と足場非依存性増殖を示した（p＜0.01、p＜0.0001）。両細胞をC57BL/6マウスの子宮に接種したところ、HPmECC担癌マウスの予後が有意に不良であった（p＜0.001）。また、この同所性腫瘍は病理組織学的にもヒト漿液性癌に似た所見を示し、著明な核分裂像と核異型、脈管侵襲を伴う高悪性度腫瘍像に加えて、MDSCの顕著な腫瘍浸潤を認めた（p＜0.05）。そこでMDSCを枯渇させる目的で抗Gr-1抗体治療を行ったところ、HPmECC担癌マウスの生存は有意に延長した（p＜0.05）。

USCは低悪性度子宮体癌に比して有意にCCL7の発現が高く（p＜0.0001）、USCにおいてCCL7とCD33の発現に正の相関を認めた（p<0.0001)。また、HPmECCではCcl7発現が高く、培養上清中のCcl7濃度もmECCと比較して高かった（p＜0.05,p＜0.0001）。HPmECCの培養上清を添加したMDSCは、mECC上清添加群と比較して高い遊走能を示した（p<0.05）。さらにCcl7濃度依存的にMDSCの遊走が促進された。

結論として、MDSCの枯渇は高悪性度子宮体癌担癌マウスの生存期間を延長し、USCが分泌するCCL7は腫瘍内へのMDSC遊走を促進する可能性があることが示された。さらなる解析が必要であるが、本研究の成果を基にケモカインを介したMDSCの腫瘍内移行を標的とすることで、予後不良なUSCの予後が改善される可能性が見出された。

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参考文献

1. Javadian, P. et al. (2020) Endometrial carcinoma and its precursors. Adv. Exp. Med. Biol., 1242, 59–72.

2. Howlader, N. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2017, National Cancer Institute, Bethesda, MD. https://seer.cancer.gov/ csr/1975_2017/, based on November 2019 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2020.

3. Moore, K.N. et al. (2011) Uterine papillary serous carcinoma. Clin. Obstet. Gynecol., 54, 278–291.

4. Holman, L.L. et al. (2017) Factors prognostic of survival in advanced- stage uterine serous carcinoma. Gynecol. Oncol., 146, 27–33.

5. Kandoth, C. et al. (2013) Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature, 497, 67–73.

6. Zhao, S. et al. (2013) Landscape of somatic single-nucleotide and copy-number mutations in uterine serous carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 2916–2921.

7. Zhang, L. et al. (2020) Pathogenesis and clinical management of uterine serous carcinoma. Cancers (Basel), 12.

8. Kang, H.S. et al. (2011) GPR54 is a target for suppression of me- tastasis in endometrial cancer. Mol. Cancer Ther., 10, 580–590.

9. Kharma, B. et al. (2013) Utilization of genomic signatures to iden- tify high-efficacy candidate drugs for chemorefractory endometrial cancers. Int. J. Cancer., 133, 2234–2244.

10. Kharma, B. et al. (2014) STAT1 drives tumor progression in serous papillary endometrial cancer. Cancer Res., 74, 6519–6530.

11. Zeng, X. et al. (2019) Phosphorylation of STAT1 serine 727 enhances platinum resistance in uterine serous carcinoma. Int. J. Cancer., 145, 1635–1647.

12. Binnewies, M. et al. (2018) Understanding the tumor immune micro- environment (TIME) for effective therapy. Nat. Med., 24, 541–550.

13. Antomarchi, J. et al. (2019) Immunosuppressive tumor microenvi- ronment status and histological grading of endometrial carcinoma. Cancer Microenviron., 12, 169–179.

14. Hamanishi, J. et al. (2007) Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 3360–3365.

15. Hamanishi, J. et al. (2011) The comprehensive assessment of local immune status of ovarian cancer by the clustering of multiple im- mune factors. Clin. Immunol., 141, 338–347.

16. Li, K. et al. (2009) Clinical significance of the NKG2D ligands, MICA/B and ULBP2 in ovarian cancer: high expression of ULBP2 is an indicator of poor prognosis. Cancer Immunol. Immunother., 58, 641–652.

17. Hamanishi, J. et al. (2015) Safety and antitumor activity of anti-PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J. Clin. Oncol., 33, 4015–4022.

18. Peng, J. et al. (2015) Chemotherapy induces programmed cell death-ligand 1 overexpression via the nuclear factor-κB to foster an immunosuppressive tumor microenvironment in ovarian cancer. Cancer Res., 75, 5034–5045.

19. Pakish, J.B. et al. (2017) Immune microenvironment in microsatellite-instable endometrial cancers: hereditary or sporadic origin matters. Clin. Cancer Res., 23, 4473–4481.

20. Cai, Y. et al. (2019) Multi-omics profiling reveals distinct micro- environment characterization of endometrial cancer. Biomed. Pharmacother., 118, 109244.

21. Musacchio, L. et al. (2020C)aIrmcimnuongeencheesciks,p2o0in2t2i,nVhoibl.itXorXs:, aNpor.oXmX- ising choice for endometrial cancer patients? J. Clin. Med., 9.

22. Mulati, K. et al. (2019) VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function. Br. J. Cancer., 120, 115–127.

23. Taki, M. et al. (2018) Snail promotes ovarian cancer progression by recruiting myeloid-derived suppressor cells via CXCR2 ligand upregulation. Nat. Commun., 9, 1685.

24. Blaisdell, A. et al. (2015) Neutrophils oppose uterine epithelial carcinogenesis via debridement of hypoxic tumor cells. Cancer Cell, 28, 785–799.

25. Yamanoi, K. et al. (2016) Suppression of ABHD2, identified through a functional genomics screen, causes anoikis resistance, chemoresistance and poor prognosis in ovarian cancer. Oncotarget, 7, 47620–47636.

26. Solito, S. et al. (2019) Methods to measure MDSC immune sup- pressive activity in vitro and in vivo. Curr. Protoc. Immunol., 124, e61.

27. Horikawa, N. et al. (2020) Anti-VEGF therapy resistance in ovarian cancer is caused by GM-CSF-induced myeloid-derived suppressor cell recruitment. Br. J. Cancer, 122, 778–788.

28. Felix, K. (2016). Trim Galore. http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/trim_galore/ (20 March 2022, date last accessed).

29. Dobin, A. et al. (2013) STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner. Bioinformatics, 29, 15–21.

30. Li, B. et al. (2011) RSEM: accurate transcript quantification from RNA-Seq data with or without a reference genome. BMC Bioinf., 12, 323.

31. Daikoku, T. et al. (2008) Conditional loss of uterine Pten unfail- ingly and rapidly induces endometrial cancer in mice. Cancer Res., 68, 5619–5627.

32. Li, B.L. et al. (2020) Prognostic significance of immune landscape in tumour microenvironment of endometrial cancer. J. Cell. Mol. Med., 24, 7767–7777.

33. Cheng, P. et al. (2021) Bioinformatic profiling identifies prognosis- related genes in the immune microenvironment of endometrial car- cinoma. Sci. Rep., 15.

34. Kortlever, R.M. et al. (2017) Myc cooperates with Ras by programming inflammation and immune suppression. Cell, 171, 1301– 1315.e14.

35. Casey, S.C. et al. (2016) MYC regulates the antitumor immune re- sponse through CD47 and PD-L1. Science, 352, 227–231.

36. Whitfield, J.R. et al. (2017) Strategies to inhibit Myc and their clinical applicability. Front. Cell Dev. Biol., 5, 10.

37. Truica, M.I. et al. (2021) Turning up the heat on MYC: progress in small-molecule inhibitors. Cancer Res., 81, 248–253.

38. Cheng, H. et al. (2014) A genetic mouse model of invasive endometrial cancer driven by concurrent loss of Pten and Lkb1 Is highly responsive to mTOR inhibition. Cancer Res., 74, 15–23.

39. Fedorko, A.M. et al. (2020) An immune competent orthotopic model of endometrial cancer with metastasis. Heliyon, 6, e04075.

40. Tseng, S.H. et al. (2020) Novel, genetically induced mouse model that recapitulates the histological morphology and immuno- suppressive tumor microenvironment of metastatic peritoneal carcinomatosis. J. ImmunoTher. Cancer., 8, e000480.

41. Liu, Y. et al. (2018) Crucial biological functions of CCL7 in cancer. PeerJ, 6, e4928.

42. Hao, Q. et al. (2020) CCL2/CCR2 signaling in cancer pathogen- esis. Cell Commun. Signal., 18, 82.

43. Yang, H. et al. (2020) CCL2-CCR2 axis recruits tumor associated macrophages to induce immune evasion through PD-1 signaling in esophageal carcinogenesis. Mol. Cancer, 19, 41.

44. Lahmar, Q. et al. (2021) Monocytic myeloid-derived suppressor cells home to tumor-draining lymph nodes via CCR2 and locally modulate the immune response. Cell. Immunol., 362, 104296.

45. Yuanyuan, L. et al. (2021) Myeloid NEMO deficiency promotes tumor immunosuppression partly via MCP1-CCR2 axis. Exp. Cell Res., 399, 112467.

46. Teng, K.Y. et al. (2017) Blocking the CCL2-CCR2 axis using CCL2- neutralizing antibody is an effective therapy for hepatocellular cancer in a mouse model. Mol. Cancer Ther., 16, 312–322.

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