四置換シクロプロパンの不斉合成と不斉伝搬を鍵とする高選択的有機合成

概要

１版

様 式 Ｃ−１９、Ｆ−１９−１、Ｚ−１９ （共通）

科学研究費助成事業  研究成果報告書
平成 ３０ 年

６ 月 １９ 日現在

機関番号： １３６０１
研究種目： 基盤研究(C)（一般）
研究期間： 2015 ∼ 2017
課題番号： １５Ｋ０５４２０
研究課題名（和文）四置換シクロプロパンの不斉合成と不斉伝搬を鍵とする高選択的有機合成

研究課題名（英文）Asymmetric synthesis of tetra-substituted cyclopropanes and its application to
highly selective organic synthesis
研究代表者
西井 良典（Nishii, Yoshinori）
信州大学・学術研究院繊維学系・准教授

研究者番号：４０３３２２５９
交付決定額（研究期間全体）：（直接経費）

3,800,000 円

研究成果の概要（和文）：シクロプロパンの特徴を生かした反応および合成の研究の中で、D-A シクロプロパン
の環開裂を伴うSN１機構（分子内環化）とSN2 機構（分子間付加）を活用する高選択的合成法を見出し、これら
の反応を鍵とするリグナン類の不斉全合成を達成した。環開裂を伴う高立体選択的ジヒドロナフタレン合成の反
応機構を解明し、不斉転写ホモナザロフ環化を新たに見出した。一方、分子間反応として、オキシホモマイケル
反応、ジアルキル銅マグネシウムハライドによる1,5-付加および還元的開環反応を見出した。また、これらの高
立体選択的反応を鍵反応とするリグナン類ツピキリグナン A およびヤテインの不斉全合成を達成した。

研究成果の概要（英文）：We investigated ring-opening cyclization, homo-Nazarov cyclization,
oxy-homo-Michael reaction, 1,5-addition and reductive ring-opening reaction of enantioenriched
donor-acceptor cyclopropanes. In addition, a couple of asymmetric total synthesis of bioactive
lignans using a couple of these reactions as key steps. Namely, we achieved the asymmetric total
synthesis of tupichilignan A using the highly stereoselective Cu-catalyzed oxy-homo-Michael (OHM)
addition of alcohols into bicyclic donor-acceptor cyclopropanes as a key step. Moreover,
Cu-catalyzed 1,5-addtion of Grignard reagent instead of alcohols into the enantioenriched
donor-acceptor cyclopropanes also proceeded with high regio- and stereoselectivity. In addition, we
reported the reductive ring-opening of D-A cyclopropanes and its application for the total
synthesis of yatein. Beside the intermolecular reaction, we verify the reaction mechanism of
ring-opening cyclization and homo-Nazarov cyclization of D-A cyclopropanes.

研究分野： 有機合成化学
キーワード： シクロプロパン 不斉合成 リグナン 天然物 炭素炭素結合切断 開環 環化 生物活性物質

様 式 Ｃ－１９、Ｆ－１９－１、Ｚ－１９、ＣＫ－１９（共通）
OH
CO2Me BF3·OEt2 MeO

MeO
MeO

Me

CO2Me

MeO

Me

trans

1a

Ph

2a

trans

72%
OH
MeO

CO2Me

MeO

2a

Me

1b

trans only!

64%
MeO

cis

CO2Me

MeO

Me

2b

Ph

0%

Scheme 1.
同様の機構でシクロプロパンの開裂を伴う
ホモナザロフ環化が高トランス選択的に進
行することを見出し (Scheme 2)、得られた
ジヒドロナフトールをトリフラート化し、
多置換ジヒドロナフタレンの不斉全合成法
へと発展させた (Scheme 3)。
O

O

O
OR2

Ar2

Ar1

OR2

Ar2

or

R1

O

Ar1

R1

8, 8’, 8g or 8i

TiCl4
Cl4
Ti
O
O

Cl4
Ti
O
O
OR2

Ar2
Ar1

R1

C

R1
D

OR2

Ar2
H

Ar1
Cl4
Ti
O
O

Cl4
Ti
O
O

E

OR2

Ar2

=

１．研究開始当初の背景
高エナンチオ選択的不斉シクロプロパン化
には様々な方法が報告されているが、その殆
どは二置換あるいは三置換以下のシクロプ
ロパンを合成する反応であり、特に、二つ以
上のカルボニル基を有する四置換シクロプ
ロパンを高エナンチオ選択的に合成できる
方法は少なかった。

２．研究の目的
多官能基四置換シクロプロパンの不斉合成
を開発するとともに、合成した四置換シクロ
プロパンの環開裂（炭素—炭素結合切断）を
鍵とする不斉炭素の構築において、不斉誘導、
隣接不斉環境を利用する不斉転写、中心不斉
から軸不斉への不斉変換、中心不斉が一旦消
失するが再び高選択的に中心不斉が形成さ
れる不斉記憶、不斉保持などの高度不斉伝搬
反応および高選択的不斉合成法を開発する
ことを目的とした。

３．研究の方法
四置換シクロプロパンの不斉合成と不斉伝
搬を鍵とする高選択的有機合成を行った。
表題研究の目的達成のために、以下５項目の
研究を緊急性を考慮して進めた。
１）有機分子触媒を用いるマイケル型付加を
経由する不斉四置換シクロプロパン化
２）光学活性四置換シクロプロパンのジヒド
ロナフタレンへの不斉伝搬環拡大反応と生
物活性物質の不斉全合成への応用
３）光学活性四置換シクロプロパンへの不斉
伝搬ホモマイケル型付加反応（不斉転写,不
斉記憶）とリグナン天然物の不斉全合成への
応用
４）銅アート錯体を用いる光学活性四置換シ
クロプロパンへの不斉伝搬 1,5-付加反応
５）光学活性四置換シクロプロパンの還元的
開環反応

４．研究成果
１）有機分子触媒を用いるマイケル型付加
を経由する不斉四置換シクロプロパン化に
よりいくつかの多官能基四置換シクロプロ
パンを不斉合成した。一方、有機分子触媒
を用いる不斉ジクロロシクロプロパン化を
検討したが、未だ実現できていない。
２）合成した光学活性四置換シクロプロパ
ンのジヒドロナフタレンへの高トランス選
択的な不斉伝搬環拡大反応を見出した。ま
た、この反応を鍵反応とする生物活性リグ
ナン類の不斉全合成を達成した。また、詳
細な検討の結果、シクロプロパンの開裂に
際し、SN1 機構経由で高トランス選択的
Friedel-Crafts 反応が進行することを明
らかにした (Scheme 1)。光学純度の高い
trans-ジヒドロナフタレンの合成法になっ
た。

OR2

Ar2

R1

R1

H

Ar1

D' Ar1

bond a

Highly trans-selective Friedel-Crafts-type
alkylation/cyclization via SN1 pathway

-H+
OH

O
CO2R2

CO2R2

R1
9

R1

Ar1

9’ Ar1

Scheme 2.
O

O
α

Ar2

β'
Ar1

β

OTf
CO2R2

OR2 1) Acid

R1

Ar2

2) Tf2O, NaH
R3

R1
Ar1
Stereoinduction
CO2R2
(2)

Ar2

R1
Ar1

Scheme 3.

３）光学活性四置換シクロプロパンへの不
斉伝搬ホモマイケル型付加反応（不斉転写,
不斉記憶）が SN2 機構で立体特異的に進行
することを見出し (Scheme 4)、この反応を
鍵反応とするツピキリグナン A の初めて
の不斉全合成を達成し (Scheme 5)、ツピキ
リグナン A の構造訂正も併せて行った。
O
MeO2C

MeO2C

Nu (1.0 equiv)

O

Cu(OTf)2 (0.5 equiv) Nu
H
CH2Cl2, 40 ˚C

H
Ar

10a (95% ee)
10b (91% ee)
10c (98% ee)
10d (94% ee)

O

H

MeO2C

Ar

Ar

H

28a–h
(93-98% ee)

MeO

MeO2C

cat.

N
H

Ph
Ph
OTMS

O

CH2Cl2

1) NaBH4,
MeOH/THF

MeO2C

2) TsOH,
CHCl3
MeO

73%
OMe (95% ee)

Br

MeO2C

K2CO3
DMF

18

H

86%

O
O

BnO
H

17
92%
OMe

O
NaOH

H

MeO

O

BnO

THF,
MeO
MeOH,
65˚C

19

O
H

82%
MeO

MeO
OMe
H

MeO

H2 (1atm)
Pd/C(0.1eq)
MeOH/CHCl3
=10 / 1

H

MeO

O

BnO
MeO

MeO2C

CH2Cl2
40°C

MeO

MeO

tupichilignan A (20)

OMe

O

HO
MeO

O

H

83%
(95% ee) MeO
OMe

Scheme 5.

MeO
Ar

β'

O

Br

2) LiCl, 150 ˚C

O

MeO
MeO

DMSO

29d and 29’d
O trans/cis = 93/7

O

O

H

65% (2 steps)
(93% ee)

Yatein (32)
O trans/cis = 98/2

〔雑誌論文〕（計 7 件）以下７件査読あり
1. 西井良典, ドナー・アクセプター置換
シクロプロパンの環開裂を伴う分子内
環化と分子間付加：SN1 および SN2 機
構を利用する高立体選択的合成,有機
合成化学協会誌 (J. Syhth. Org. Chem.
Jpn.), 印刷中.
2. Yumi Kimura, Yoshitomo Sone, Taichi
Saito, Takehito Mochizuki, and Yoshinori
Nishii*, An asymmetric total synthesis of
tupichilignan A using donor–acceptor
cyclopropanes: a structural revision of
tupichilignan A, Asian J. Org. Chem. 2017.
6, 977-980.
3. Yoshitomo Sone, Yumi Kimura, Ryotaro
Ota, Takehito Mochizuki, Junki Ito and
Yoshinori
Nishii*,
Catalytic
hydrogenolysis
of
enantioenriched
donor-acceptor cyclopropanes using H
and Palladium on charcoal, Eur. J. Org.
Chem., 2017, 2842-2847.
4. S. Takada, N. Takaki, K. Yamada, Y.
Nishii*,
A
formal
homo-Nazarov
cyclization
of
enantioenriched
donor-acceptor
cyclopropanes
and
following transformations: asymmetric
synthesis
of
multi-substituted
dihydronaphthalenes, Org. Biomol. Chem.
2017, 15, 2443-2449.
5. Kazuya Sasazawa, Seijiro Takada,
Toshihide Yubune, Naoya Takaki, Ryotaro
Ota,
and
Yoshinori
Nishii*,
Stereochemical Courses and Mechanisms
of
Ring-opening
Cyclization
of
Donor­Acceptor Cyclopropylcarbinols and
Cyclization of 7-Benzyloxy Dibenzyl
2

4) 銅アート錯体を用いる光学活性四置換シ
クロプロパンへの不斉伝搬 1,5-付加反応も
SN2 機構で高立体選択的に進行することを見
出した (Scheme 6)。
O

TMP

H

MeO

５．主な発表論文等

15

BnOH (2.0eq)
O Cu(OTf)2 (0.1eq)

16
77%
OMe (95% ee)

H cis
H trans
Ar 29’a–h
Ar 29a–h
(93-98% ee) 29/29’ = 91/9-95/5

Scheme 8.

OMe
O

O

+

OMe
CHO

MeO

13

MeO

1) K2CO3

H

O

MeO

2,6-lutidine

CHO
MeO

O
O

O

Br 14

+

H

(93% ee)

OMe

O

Scheme 7.

12

Ar = Ph
11aa–11ai (95% ee)
(91% ee)
11ba
Ar = p-F-C6H4
(98% ee)
Ar = p-MeO2C-C6H4 11ca
11da
(94% ee)
Ar = p-NO2-C6H4
dra (11/12) > 99/1

O

MeO2C

MeO2C

Solvent

Ar

Scheme 4.
O

O H2 (1atm)

Pd-C (5 mol%)

O

H

O

O

O
MeO2C

O

O +
H
Nu

H

ジウム触媒を用いる接触水素添加の条件で
の還元的開環反応が進行することを見出し
(Scheme 7)、これを鍵反応とするヤテイン
の不斉全合成を達成した (Scheme 8)。

α,β: trans

α,β: cis
H O
H O
MeO2C
MeO
C
2
α
α O cat. Cu(OTf)2
α
O
O +
R γ' β
R γ' β
THF
β
γ
γ
H
H
γ': inversion Ar
Ar
RMgX

26a: Ar = Ph (95% ee)
27aa–ac (95% ee) 28aa–ac
26b: Ar = 4-F-C6H4 (94% ee) 27ba–bg (94% ee) 28ba–bg
27/28 = > 99/1~93/7

Scheme 6.

5) 光学活性四置換シクロプロパンにパラ



Lignan Lactones, Chem. Lett. 2017, 46,
524-526.
6. S. Takada, T. Saito, K. Iwata, Y. Nishii* ,
Cu-catalyzed 1,5-addition of Grignard
reagents
to
enantioenriched
donor-acceptor
cyclopropanes
with
inversion, Asian J. Org. Chem. 2016, 5,
1225-1229.
7. Seijiro Takada, Kiitsu Iwata, Toshihide
Yubune,
and
Yoshinori
Nishii*,
Stereoselective
oxy-homo-Michael
reactions of enantioenriched bicyclic
donor–acceptor cyclopropanes to afford
optically active trans-α,β-disubstituted
γ-butyrolactones possessing three serial
chiral centers, Tetrahedron Lett. 2016, 57,
2422-2425.
〔学会発表〕（計 22 件）
1) ドナーアクセプター型シクロプロパンの高
立体選択的オキシホモマイケル反応と1,5付加, 斎藤泰千, 西井良典, 第98日本化学
会春季年会, 2018年.
2) ドナーアクセプター型シクロプロパンの
開環―環化における不斉転写と生物活性
リグナンアミドの不斉全合成, 高木直也,
山田慧, 西井良典, 第98日本化学会春季
年会, 2018年.
3) ドナーアクセプター型シクロプロパンの
Pd およびその他の触媒による加水素分
解, 太田良太郎,西井良典, 第98日本化学
会春季年会, 2018年.

西井良典, 第９７日本化学会春季年会,

2017年.
9) ステガナシン類の合成研究, 湯舟俊英、望月武
仁、曽根祥智、太田遼太郎、西井良典, 第９７
日本化学会春季年会, 2017年.
10) ジベンジルリグナンラクトン類の不斉全合成,
望月武仁、曽根祥智、木村友海、西井良典, 日
本化学会第97春季年会, 2017年.
11) シクロプロパン開裂を経由する高立体
選択的 1,5-付加反応およびオキシホモマ
イケル反応の開発,○高田成二郎、湯舟俊
英、岩田貴逸、斎藤泰千、太田凌太郎、
西井良典, 第 47 回中部化学関係学協会支
部連合秋季大会，2016 年.
12) シクロプロパンを有する二環性ラクト
ンを用いる生物活性リグナン類の不斉全
合成、曽根祥智、○望月武仁、木村友海、
高田成二郎、西井良典、第 47 回中部化学
関係学協会支部連合秋季大会，2016 年.
13) シクロプロパン開裂を経由する分子内
環化の機構解明とジヒドロナフタレン天
然物の全合成、曽根祥智、○岩渕達也、
村松優太、高木直也、西井良典、第 47
回中部化学関係学協会支部連合秋季大会，
2016 年.
14) 光学活性 Donor-Acceptor 型シクロプロ
パンの開裂を伴う高立体選択的オキシホモ
マイケル付加反応, 高田 成二郎・岩田 紀
逸・湯舟 俊英・西井良典, 第 96 日本化学
会春季年会, 2016 年.

4) D-A シクロプロパンの環開裂を伴う加
水素分解および高立体選択的付加反応,
斎藤泰千, 木村友海,望月武仁, 西井良典,
第48回中部化学関係学協会支部連合大
会, 2018年.

15) Cu 触 媒 -Grignard 試 薬 を 用 い る
Donor-Acceptor 型 シ ク ロ プ ロ パ ン へ の
1,5-付加反応, 岩田 紀逸・高田 誠二郎・
西井良典, 第 96 日本化学会春季年会,
2016 年.

5) D-A シクロプロパンの環開裂―環化お
よびホモナザロフ型環化, 高木直也,山
田慧, 高田成二郎, 西井良典, 第48回中
部化学関係学協会支部連合大会, 2018年.

16) サクラマスフェロモンとその類縁体の効率
的合成とその構造活性相関, 西井良典・笹
澤 和也・佐久間 大地・山家 秀信, 第 96
日本化学会春季年会, 2016 年

6) D-Aシクロプロパンの高立体選択的反応
の開発と生物活性リグナンの全合成へ
の応用, 西井良典、高田成二郎、曽根祥
智、望月武仁、湯船俊英、山田謙太, 第
59回天然有機化合物討論会, 2018年.
7) 銅触媒を用いるグリニャール試薬のドナー
アクセプター型シクロプロパンへの 1,5付加, 齊藤泰千、高田成二郎、西井良典, 第
９７日本化学会春季年会, 2017年
8) ドナーアクセプター型シクロプロパンの水素 /
Pd-C による加水素分解, 曽根祥智、木村友海、

17) クラウンエーテル系相間移動触媒を用いる
不斉ジクロロシクロプロパン化の検討, 鳥谷
部 蛍・田端 敬太・西井良典, 第 96 日本化
学会春季年会, 2016 年
18) Donor-Acceptor 型シクロプロパンの開裂
を伴う高立体選択的ホモオキシマイケル反
応を鍵反応とするリグナンラクトン天然物の
合成研究, 曽根祥智・西井良典, 第 96 日
本化学会春季年会, 2016.3.25, 京都、同志
社大学

19) トリロバチン B の全合成, 村松優太・岩渕
達也・石田夏希・西井良典, 第 96 日本化学
会春季年会, 2016 年.
20) 多置換シクロプロパンの構築とその不
斉伝搬反応を鍵とする生物活性物質の全
合成, 村松優太、山田謙太、伊藤純樹、
岩渕達也、西井良典, 第４６回中部化学
関係学協会秋季大会, 2015 年.
21) シクロプロパン開裂を経由するホモマ
イケル反応と分子内環化反応, 山田謙太、
高田成二郎、岩田紀逸、西井良典, 第４
６回中部化学関係学協会秋季大会, 2015
年.
22) 多置換シクロプロパンの不斉伝搬を鍵反
応とするジヒドロナフタレンリグナン類の全合
成, 西井良典、村松優太、伊藤純樹、石田
夏希、山田謙太、高田成二郎, 第５７回天
然有機化合物討論会, 2015 年. ...

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