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タムスロシン塩酸塩の蓄尿症状改善メカニズムの解明

奥津, 紘子 筑波大学 DOI:10.15068/00160483

2020.07.22

概要

前立腺肥大症（BPH）は、前立腺の肥大もしくは前立腺または前立腺部尿道の過収縮に伴い尿道抵抗が上昇し、下部尿路に様々な症状を呈する疾患である。前立腺肥大は男性の加齢に伴い発症する最も一般的な器質的変化の一つであり、50歳代で約40％、60歳代で約70％の男性において組織学的な前立腺肥大が認められることが報告されている（Berry et al., 1984）。組織学的に前立腺肥大の認められる人の一部は、治療が必要な症状を呈するBPHを発症する（Sagnier et al., 1996）。その有病率の報告にはばらつきがあるものの、加齢に伴って患者数が増加していくことはメタアナリシスの結果からも明らかとなっており（Lee et al., 2017）（Fig.1）、そのため近年の高齢化に伴いBPHの患者数は年を追うごとに増加している（厚生労働省平成26年患者調査）（Fig.2）。排尿に関連した症状は、例えば外出の制限が発生するなど社会生活への影響が大きく、また精神的な負担が非常に強いものである。したがって、その治療は高齢者の生活の質の向上、健康寿命の延⾧のためにも非常に重要である。

BPHの症状は下部尿路症状（LUTS）と呼ばれる症状に含まれ、排尿症状、蓄尿症状、排尿後症状の3種類に分類される（Abrams et al., 2002）（Table1）。このうち、尿勢低下や尿線途絶などの排尿症状および残尿感に代表される排尿後症状は、前立腺や前立腺部尿道が排尿時に十分に開かないことによる尿道抵抗の上昇が直接的に関与し、排尿時に尿が出にくいことや尿道内の残存尿により発症する症状である。一方で頻尿や尿意切迫感などの蓄尿症状は膀胱の機能的・器質的変化に伴い発症する症状である（Fig.3）。「男性下部尿路症状・前立腺肥大症診断ガイドライン」によると、BPHに伴う下部尿路症状に対する治療としては、薬物療法を第一選択とし、各種薬物による治療効果が不十分な場合には、手術療法を前提に手術適応に対する評価を考慮することが推奨されている。

BPHの治療は、タムスロシン塩酸塩（ハルナール®、アステラス製薬）の上市により大きく変化した。それまでのBPHの治療概念は、前立腺のボリュームを小さくすることに主眼を置いたものであり、前立腺の切除またはホルモン療法が主に行われていた。しかし、これらの治療法にはその効果や効果発現期間に問題があった。実際、前立腺肥大症患者の三分の一から二分の一以上では、尿道閉塞に前立腺肥大は無関係であるという報告（Poulsen et al., 1994; Rollema and Mastrigt, 1992）や、女性の下部尿路症状患者は同世代の男性と同程度の症状スコアを示すという報告がある（Chancellor and Rivas, 1993; Lepor and Machi, 1993）ことから、尿道の閉塞には前立腺のボリューム以外の要因が大きいものと考えられる。そんな中、1993年に日本で、1997年に米国およびヨーロッパで、BPHの排尿障害治療薬としてα1受容体遮断薬であるタムスロシン塩酸塩が上市され、BPHの治療を前立腺のボリュームの低下から尿道抵抗の抑制へと一変させた。タムスロシン塩酸塩（Fig.4）は山之内製薬にて1970年代より行われていた高血圧治療薬の研究開発過程で合成された化合物である。αおよびβ受容体遮断薬であるアモスラロール（Fig.4）の創薬過程において見いだされたα1受容体選択的遮断薬であるが、降圧作用がアモスラロールより劣るため、高血圧治療薬としては選択されなかった（竹中、2015）。しかし、α遮断薬がBPH患者の排尿障害を改善するという報告（Caine et al., 1975）に基づき、適応症をBPHの排尿障害として研究が継続され、開発が行われた。

ヒトにおけるα1受容体には、α1A、α1B、およびα1Dの3種類のサブタイプがあることが報告されている（Kenny et al., 1996）。組織によりそのサブタイプの発現量は異なり、前立腺および尿道ではα1A受容体が、血管では部位によって違いはあるものの、主にα1B受容体が多く発現することが知られている（Nasu et al., 1996）。さらに、α1A受容体刺激が前立腺の収縮に関与すること（Chess-Williams et al., 1996）、肥大した前立腺におけるα1A受容体mRNA発現量が、正常な前立腺に比して増加していること（Nasu et al., 1996）などから、前立腺および尿道のα1A受容体を遮断することにより、BPHに伴う尿道抵抗上昇を改善できることが示唆される。タムスロシン塩酸塩はα1A受容体に、次いでα1D受容体に選択性が高く、α1B受容体にはほとんど選択性がない（Sato et al., 2012）。そのため、タムスロシン塩酸塩は血圧に対する影響の少ないBPHの排尿障害治療薬として開発され、世界的規模でBPHの排尿障害の第一選択薬となった。

タムスロシン塩酸塩をはじめとするα1受容体遮断薬はBPHにおける排尿症状を適応としているが、一方で蓄尿症状に目を向けると、蓄尿症状は下部尿路症状の中でも患者に与えるインパクトが強い症状であることが各種調査から見て取れる。蓄尿症状から生命が脅かされるような器質的状態に発展することはほとんどないが、日本排尿機能学会により行われた下部尿路症状の疫学調査（Homma et al., 2006）にて、蓄尿症状はQOLの低下への影響が非常に大きいことが明らかとなった。下部尿路症状により日常生活に負の影響があったと答えた患者は約15%であり、症状別の影響評価では夜間頻尿、昼間頻尿、腹圧性尿失禁、尿意切迫感、切迫性尿失禁、尿勢低下の順で影響ありとする割合が高かった。この結果から、一般的に排尿症状と比較して蓄尿症状の方が生活への支障度が高い傾向があることが明らかとなっている。また、アメリカ、イギリス、およびスウェーデンにおいて実施された調査（Coyne et al., 2009）にて、性別により違いはあるものの、全般的に蓄尿症状により不安や抑うつ状態が有意に上昇することが示唆されている。

タムスロシン塩酸塩の上市後、蓄尿症状に対するタムスロシン塩酸塩の有効性を報告する論文が数多く発表されてきた。例えば、タムスロシン塩酸塩0.2mgの8週間投与により、BPH患者の全般症状を表すInternational Prostate Symptom Score(IPSS)のみならず、蓄尿症状を表すIPSS storage symptom scoreや夜間排尿回数、およびOveractive bladder score(OABS)にも有意な改善が認められている（Kwon et al., 2018）。また、BPH患者のみならず、女性においても下部尿路症状を改善することが報告されている（Zhang et al., 2017）。前述のように、蓄尿症状はQOLに与える影響が大きい症状であることから、蓄尿症状の改善は臨床においても大きなインパクトを与える作用である。そのため、適切なα1受容体遮断薬を用い排尿症状のみならず蓄尿症状の改善効果を得るために、臨床現場からも製薬会社からもそのメカニズムの解明が求められていた。しかし、膀胱平滑筋におけるアドレナリン受容体サブタイプのmRNA発現解析とアゴニスト・アンタゴニストを用いた収縮実験より、α1受容体は膀胱平滑筋における収縮弛緩に対する関与は小さいことが報告されている（Nomiya et al., 2003）。すなわち、タムスロシン塩酸塩の蓄尿症状改善作用は、膀胱平滑筋のα1受容体阻害による直接的なメカニズムによるものではないと推察される。そこで本研究では、タムスロシン塩酸塩の蓄尿症状の改善メカニズム探求を目的とし、膀胱血流量に着目して研究を行った。

蓄尿症状の発症には、様々なメカニズムが関与していることが報告されている。排尿筋の過活動、遠心性神経または求心性神経の過活動、中枢神経における禁制障害、膀胱上皮の伸展により放出される様々な神経伝達物質などがそれである（吉田ら、2009; Chapple, 2014）。また排尿筋や神経の過活動の発症要因としても様々なメカニズムが考えられ、膀胱血流量の低下もその一つである。実際、蓄尿症状を呈する患者や動物モデルにおける膀胱血流量の低下、末梢の虚血が蓄尿症状のリスクファクターとなること、また膀胱血流量低下モデルにおける排尿筋過活動といった報告が数多く発表されている（第一章以降にて詳細を記述する）。すなわち、膀胱血流量の低下が蓄尿症状の発症に深く関与していることは幅広い研究により強く示唆されている。

また、タムスロシン塩酸塩はα1受容体遮断薬であり、血管平滑筋に存在するα1受容体を遮断することによって血管収縮を抑制することが推察される。1981年に米国にてファイザー株式会社よりプラゾシンが上市されて以来、数多くのα1受容体遮断薬が血管収縮抑制による高血圧治療薬として開発され、タムスロシン塩酸塩発見の端緒となったアモスラロールは、α1受容体遮断作用により血管の緊張を緩和させ血圧を低下させる薬剤として1988年に日本で上市されている（ローガン®錠インタビューフォーム）。α1受容体阻害によるシステミックな降圧作用には主にα1B受容体が関与していることが報告されているが（Smith et al., 1997）、血管の部位によってα1受容体サブタイプの発現や収縮に対する関与には違いがあると考えられる。そのため、α1A受容体サブタイプが有意な血管においては、タムスロシンは血管収縮抑制作用を強く発現する可能性が高いと推察される。以上の理由より、本研究ではタムスロシン塩酸塩のBPH患者における蓄尿症状改善メカニズムとして、膀胱血流改善作用があるためという仮説を立て、検証実験を実施した。

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