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末梢血単核球由来 Nrf2 発現量を指標としたがん治療への臨床応用に関する研究

高木 千明 東京薬科大学

2021.03.19

概要

近年がん化学療法の進歩は著しいものの、副作用に伴う身体的及び精神的ストレスは大きく、特に精神的ストレスは疼痛コントロール不良、再発リスクの上などの悪影響を及ぼすと考えられてい る。一方、アロマテラピーはストレス軽減を目的に近年注目を集めている補完代替医療の 1 つであるが、客観的な評価方法やエビデンスが確立されていないため、医療現場での導入は進んでいない。アロマテラピーはストレス緩和効果に加えて、局所免疫力の向上や抗酸化作用の促進などが報告されており、これらの効果には転写因子 NF-E2-related factor 2（Nrf2）が関与している可能性があるが、そ の関連性については十分に検討されていない。そこで本研究では、第一章でストレスマーカーを標としたアロマテラピーの有効性について、第二章で健常者の末梢血単核球（PBMC）における Nrf2 発現量とアロマセラピーの関連性について検討を行った。

一方で Nrf2 の過剰発現は、がん治療において予後良因子として認識されており、固形がんに加えて、血液がんにおいても Nrf2 の過剰発現が報告されている。化学療法によって Nrf2 発現量が変化している可能性があるものの、がん細胞の Nrf2 発現量測定には侵襲性の高い生検が必要となるため、一般的に治療効果の標としては応用されていない。そこで第三章では、化学療法中に頻回に行われる血液検査の検体より分離される PBMC に着目し、化学療法中の PBMC における Nrf2 発現量を測定することで、治療効果との相関性について解析した。

【第一章】アロマテラピーの補完代替療法としての有用性に関する研究
検体採取時の侵襲が低い唾液に着目し、唾液中分泌型免疫グロブリン A（s-IgA）濃度を測定し、アロマテラピーの有効性を検討した。第一節では、各種アロマオイルを用いて有効性を比較検討した。第二節では、第一節の結果よりストレス軽減効果が最も高いと考えられたラベンダーオイルを用いて、唾液中 s-IgA 濃度に及ぼす影響を再度検討した。同時に、アロマテラピーが唾液中 s-IgA 濃度に変化を及ぼす機序を解明する目的で血漿中ノルアドレナリン（NA）濃度を測定し、両者の相関性を検証した。

第一節 ストレス緩和効果を有するアロマオイルの検討
使用頻度の高いグレープフルーツオイル、ラベンダーオイル、ローズマリーオイル及びティートリーオイルを用いてアロマテラピーを実施し、唾液中 s-IgA の濃度変化より各アロマオイルが有するストレス緩和効果について検討した。その結果、この 5 群のうち、グレープフルーツ群とラベンダー群において 0 週に比べて有意な唾液中 s-IgA の濃度上
が認められた（p < 0.05）（Fig.1b and 1c）。

第二節 ラベンダーオイルを用いたアロマテラピーによる唾液中 s-IgA 濃度変化機序の検討
ラベンダーオイルを用いたアロマテラピーを行った結果、本章第一節と類似した唾液中 s-IgA 濃度の変動が認められた。血漿中 NA 濃度変化率と唾液中 s-IgA 濃度変化率の相関性を検証した結果、血漿中 NA 濃度変化率と唾液中 s-IgA 濃度変化率との回帰式における傾きは 0.23 ± 0.12 となり、有意性は認められないものの、両者に正の相関性のあることが明らかとなった（Fig. 2）。

Fig 1.各種アロマオイル長期吸入による唾液中s-IgA濃度変化率の変動

Fig 2.唾液中s-IgA濃度変化率と血中NA濃度変化率の相関性

【第二章】短期アロマテラピーが及ぼす PBMC における Nrf2 発現量への変化に関する研究
抗酸化物質発現量の増加や酸化ストレスの軽減作用があるとされるアロマテラピーが及ぼす Nrf2 発現量への影響を検討する目的で、健常者 PBMC における Nrf2 発現量がアロマテラピーによりどのように変化するのかを検証した。

第一節 PBMC における whole cell lysate の Nrf2 発現量に及ぼすアロマテラピーの影響アロマテラピー前後
PBMC における Nrf2 発現量変化を、 whole cell lysate にて確認した。その結 果、PBMC においてNrf2 が発現していることが明らかとなったが、 アロマテラピー前後における変化は認められなかった(Fig.3)。しかし、アロマテラピー実施前後における whole cell lysate、cytosol 画分、核画分を用いて Nrf2 発現量をウエスタンブロット法にて確認した結果、核画分において著しい Nrf2 発現量の増加が認められた（Fig.4）。

Fig.3 PBMCにおけるwhole cell lysate画分のNrf2発現量変化


Fig.4 短期アロマテラピー前後にのPBMCにおける各画分のNrf2発現量変化

第二節 PBMC における核画分の Nrf2 発現量に及ぼすアロマテラピーの影響
第一節より、PBMC における核内のNrf2 発現量を比較することが最も有用であると考え、PBMC における核内の Nrf2 発現量をアロマテラピー前後で比較した。その結果 13 例で、アロマテラピー後に核内 Nrf2 発現量の有意な上が認められた（Fig.5）。また、アンケート調査に基づく主観的評価 6 項目全てにおいて、有意なストレスの低下が認められた（Fig.6）。さらに脈波解析による自律神経バランス測定では、心拍数の有意な減少、交感神経の活性を反映する HF 占有率、Ln(HF)の増加、交感神経の活性を反映する Ln(LF/HF)の減少がそれぞれ認められた（Fig.7）。

Fig.5 PBMCにおける核画分のNrf2発現量変化
アロマテラピー開始前と終了直後に採血を行い、PBMCにおける核内のNrf2発現量変化をウエスタンブロットにて確認した。その結果、13人でNrf2変化率の上昇、2人でNrf2変化率の減少を認め、6人ではNrf2変化率に変化が認められなかった。**変化率＞1.15、*0.85＞変化率

Fig.6 アンケート調査によるアロマテラピー前後における主観的変化

Fig.7 自律神経バランスの変化

【第三章】PBMC における Nrf2 発現量変化が及ぼす悪性リンパ腫化学療法治療効果への影響
がん種を問わず Nrf2 が過剰発現しているがん細胞が多数報告されており、Nrf2 過剰発現は予後良因子として認識されているが、病勢の変化に応じてがん患者からがん細胞を採取し Nrf2 の発現状況を頻回に確認することは非常に困難であり、Nrf2 の発現量に応じた治療選択は行われていない。しかし、化学療法に対する治療抵抗性の発現に伴い Nrf2 発現量が変化することが予測されるため、経時的な Nrf2 測定は治療効果を予測するうえで極めて有効であると考えられる。そこで本研究では、頻回に検査される末梢血に着目し、非 Hodgkin リンパ腫（NHL）患者の PBMC における Nrf2 発現量を測定し、 Nrf2 の経時的発現量の変化と、（R）CHOP 療法施行後の治療効果及び抵抗性との関連を検討した。第一節 治療後の予後が良好な症例のPBMC における Nrf2 発現量変化の検討治療経過が良好であり、治療後寛解状態を長期維持している NHL 患者 4 症例の PBMC にける Nrf2発現量の変動をウエスタンブロットにて確認した。その結果、3 症例において PBMC における Nrf2 発現量が低い状態に保たれていることを認めた（Fig.8）。

Fig.8 治療後の予後が良好な4症例におけるNrf2発現量

第二節 治療後の予後が良な症例のPBMC における Nrf2 発現量変化の検討
治療効果が不良、もしくは治療後 6 か月以内に再発した治療後の予後が良であった NHL 患者 4 症例の PBMC にける Nrf2 発現量の変動をウエスタンブロットにて確認した。その結果、3 症例において PBMC における Nrf2 の過剰発現、及び増加傾向が認められた（Fig.9）。

Fig.9 治療後の予後が不良な4症例におけるNrf2発現量

【総括】
本研究により、アロマテラピー後の唾液中 s-IgA 濃度の上昇、及び PBMC における核内 Nrf2 発現量の増加が確認された。s-IgA は局所免疫を担っていることから、アロマテラピーによる局所免疫の賦活化が期待される。また、正常細胞における Nrf2 発現量の増加は細胞保護に寄与し、化学療法による酸化ストレス軽減による末梢神経障害等の副作用を軽減させる可能性がある。今後はがん患者において同様の検討を行い、アロマテラピーの有効性を検討する必要がある。正常細胞内における Nrf2 発現量の増加は、がん化学療法に伴う副作用の予防及び軽減に寄与することが期待される一方、がん細胞に対しては治療効果の低下につながる可能性がある。本研究においても、予後良症例で予後良好症例よりも Nrf2 の発現量が高いことが示唆され、Nrf2 発現量と化学療法の治療効果には関連性があると考えられる。したがって今後、アロマテラピーを補完代替医療として臨床応用するためには、アロマテラピーによる Nrf2 発現量の増加作用が及ぼす化学療法への影響を詳細に検討する必要がある。

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