構造的類似性に着目したテルペノイドの統一的合成

概要

※

報告番号

第

主

号

論

文

の

要

旨

論文題目

構造的類似性に着目したテルペノイドの統一的合成

氏

松村泰志

名

論 文 内 容 の 要 旨
本論文は、構造的類似性に着目し、異なる 2 つのテルペノイドを統一的に合成した
研究について述べたものであり、三つの章から構成される。
第一章「序論」では、テルペノイドである強心ステロイドとピクロトキサン型テル
ペノイドの構造的特徴や生物活性、過去の合成例について詳述した後、本研究の位置
づ け に つ い て 説 明 し た 。 強 心 ス テ ロ イ ド は 、 細 胞 膜 に 存 在 す る Na + /K + -ATPase を 強 力
に 阻 害 す る こ と で 、 Na + の 細 胞 外 へ の 流 出 を 抑 え 、 筋 収 縮 を 促 す た め 、 心 不 全 を 改 善
す る 強 心 薬 と し て 利 用 さ れ て い る (Scheme 1(a))。 さ ら に 、 本 化 合 物 群 の 中 に は 強 心 作
用 だ け で な く 、 が ん 細 胞 の 増 殖 阻 害 作 用 を 示 す antiaroside Y (1)な ど も 報 告 さ れ て お
り 、 強 心 ス テ ロ イ ド の 新 た な 有 用 性 に 注 目 が 集 ま っ て い る 。 一 方 、 GABA 受 容 体 の 阻
害剤として知られるピクロトキサン型テルペノイドは、神経科学分野において重要な
ツ ー ル 分 子 と し て 利 用 さ れ て い る (Scheme 1(b))。 近 年 、 picrotoxinin (2) は 哺 乳 類 の 概
日時計の周期を短縮化することが報告され、 概日時計の仕組みを解明し、不眠症など
の疾患を制御しうる分子として期待されている。このように、2 つの天然物群には、
人類の健康に貢献する創薬シード化合物が多く見出されており、作用機序解明のため
に標品を供給することが求められている。そこで本研究では、強心ステロイドとピク
ロトキサン型テルペノイドを合成する新たな方法の開発を目指した。

(－ )-三 環 性 ラ ク ト ン

(+) - 三 環 性 ラ ク ト ン

Scheme 1. Synthetic strategies of cardiotonic steroids and picrotoxane terpenoids.

2 つ の 天 然 物 の 構 造 に 着 目 す る と 、 cis-ヘ キ サ ヒ ド ロ イ ン ダ ン (HHI)骨 格 を 共 通 し て
有 し て い る こ と が 分 か る 。 し た が っ て 、 本 研 究 で は 、 当 研 究 室 で 開 発 さ れ た cis-HHI
骨格を有する三環性ラクトンを利用し、異なるカップリングパートナーとの
Mizoroki-Heck 反 応 を 経 る こ と で 、 1 の ア グ リ コ ン の 19-nordigitoxigenin (4) と
picrotoxinin (2)を 全 合 成 す る こ と と し た 。
第 二 章「 19-nordigitoxigenin の 全 合 成 」で は 、ヒ ト 肺 が ん 細 胞 の 増 殖 阻 害 活 性 を 有 す
る 強 心 ス テ ロ イ ド antiarosideY (1)の ア グ リ コ ン で あ る 19-nordigitoxigenin (4)の ラ セ ミ
合 成 を 行 っ た (Scheme 2) 。 ま ず 、 三 環 性 ラ ク ト ン (±)-3 と ブ ロ モ ア レ ー ン 5 と の
Mizoroki-Heck 反 応 を 行 う こ と で 、 ス テ ロ イ ド の A 環 部 分 を 立 体 選 択 的 に 導 入 し ラ ク
ト ー ル 6 へ と 変 換 し た 後 、Friedel-Crafts 型 の 脱 水 環 化 反 応 に よ り B 環 を 構 築 す る こ と
で 、四 環 性 化 合 物 7 を 合 成 し た 。そ の 後 、ABC 環 を 立 体 選 択 的 に 還 元 す る こ と で 、19ノ ル ス テ ロ イ ド 骨 格 を 持 つ 8 の 合 成 に 成 功 し た 。残 る 課 題 で あ る 17 位 の ブ テ ノ リ ド の
導 入 に つ い て は 、筆 者 は 14 位 に あ る ヒ ド ロ キ シ 基 の 配 向 性 を 利 用 す れ ば 、ブ テ ノ リ ド
を 立 体 選 択 的 に 構 築 で き る と 考 え た 。す な わ ち 、17 位 ケ ト ン を ヨ ー ド ア ル カ ン へ と 変
換 し た 後 、 ア セ チ レ ン を 持 つ 9 を 14 位 の ヒ ド ロ キ シ 基 に 導 入 し て 化 合 物 10 を 合 成 し
た 。そ し て 、AIBN と n-Bu 3 SnH を 作 用 さ せ て ラ ジ カ ル 環 化 反 応 を 行 っ た と こ ろ 、環 状
シ ラ ン 11 を 得 る こ と に 成 功 し た 。 そ の 後 、 酸 化 反 応 と 既 知 の Wittig 試 薬 を 用 い た ブ
テノリドの構築を 2 工程で行うことで、4 の初の全合成を達成した。

Scheme 2. Total synthesis of 19-nordigitoxigenin (4).
第 三 章「 picrotoxinin の 全 合 成 」で は 、神 経 科 学 分 野 に お け る 重 要 な ツ ー ル 分 子 で あ
る picrotoxinin (2)の 不 斉 全 合 成 を 行 っ た (Scheme 3)。ま ず 、三 環 性 ラ ク ト ン (+)-12 と プ
ロ ぺ ニ ル ブ ロ ミ ド 13 と の Mizoroki-Heck 反 応 を 行 っ た 。 検 討 の 結 果 、 Pd 触 媒 の ホ ス
フ ィ ン 配 位 子 を 用 い ず 塩 基 と し て Cy 2 NMe を 使 っ た 場 合 、 所 望 の カ ッ プ リ ン グ 体 14
を 46%の 収 率 で 、 単 一 の ジ ア ス テ レ オ マ ー と し て 得 る こ と が で き た 。 次 に 、 14 の 15
位に結合する余分なラクトンカルボニル基を酸化的開裂により除去した後、9 位にメ

ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 を 導 入 す る た め の 官 能 基 変 換 を 行 う こ と で 、 ヨ ー ド ア ル ケ ン 15
へ と 変 換 し た 。 続 い て 、 CO 雰 囲 気 下 、 MeOH 溶 媒 中 で Pd 触 媒 を 作 用 さ せ て カ ル ボ ニ
ル 化 を 行 っ た と こ ろ 、 目 的 の メ チ ル エ ス テ ル 16 を 75%の 収 率 で 得 る こ と が で き た 。
そ の 後 、15 位 ジ メ チ ル ア セ タ ー ル の ア セ ト キ シ 基 へ の 変 換 、環 外 ア ル ケ ン を 保 護 の た
め の ブ ロ モ エ ー テ ル 化 、Δ 8 ,9 -ア ル ケ ン の 立 体 選 択 的 エ ポ キ シ 化 を 経 て 化 合 物 17 を 合 成
し た 。 そ し て 、 吉 越 ら が 以 前 報 告 し た 方 法 を 参 考 に 、 OsO 4 に よ る 17 の 面 選 択 的 な ジ
ヒドロキシル化を行ったところ、期待通り α 面から選択的に反応が進行し、そのまま
自 発 的 に ラ ク ト ン 化 が 進 行 し た 18 を 71%の 収 率 で 得 る こ と が で き た 。 最 後 に 酸 化 反
応を経てもう一つのラクトンの形成した後、エーテル環の開環を行うことで
picrotoxinin (2)の 不 斉 全 合 成 を 達 成 し た 。

Scheme 3. Total synthesis of picrotoxinin (2).
以 上 の よ う に 、 cis-HHI 骨 格 を 有 す る 三 環 性 ラ ク ト ン を 用 い て 、 Mizoroki-Heck 反 応
を 鍵 反 応 と す る こ と で 、 19-nordigitoxigenin (4)と picrotoxinin (2)の 全 合 成 を 達 成 し た 。
本研究により、創薬シードとして重要な 2 種類の天然物群を統一的に合成できると考
えられ、今後の創薬研究に大きく貢献できると期待される。