論文の公開元へ近赤外分光法(Near-infrared spectroscopy)を用いた歯科装具の脳血流動態に及ぼす影響
概要
学 位 論 文
近赤外分光法（Near-infrared spectroscopy）を用いた
歯科装具の脳血流動態に及ぼす影響
宮田 秀政
広島大学大学院医歯薬保健学研究科
博士課程 医歯薬学専攻 歯学専門プログラム
2019 年度
主指導教員：岡本 哲治 教授
（医系科学研究科 分子口腔医学・顎顔面外科学）
謝辞
本研究に際し, 御懇篤なる御指導ならびに御校閲を賜りました広島大学大学院医系科学研究科
分子口腔医学・顎顔面外科学 岡本 哲治 教授に深厚なる謝意を表します。また, 本論文のご審査
を賜りました本学大学院医系科学研究科 寺山 隆司 教授，同 太田 耕司 教授並びに虎谷 茂昭
准教授に深謝いたします。
研究遂行から学会発表にわたり, 丁寧なご指導を賜りました広島大学病院
顎・口腔外科 谷
亮治 博士に深く感謝致します。また, 統計で貴重なご助言を戴いた, 本学大学院医系科学研究科
笹原 妃佐子 博士に感謝いたします。多大なる御支援, 御協力を頂きました本学大学院医系科学
研究科分子口腔医学・顎顔面外科学研究室の教室員各位に御礼申し上げます。
また,「ひろしま医工連携・先進医療イノベーション拠点医工連携棟」のスタッフの皆様にも感
謝いたします。
最後に, 長年にわたり研究を応援してくださった家族に深く感謝します。
目次
第一章 緒言
第二章
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1
対象および方法
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3
第一節 舌圧刺激による脳血流動態への影響
1. 研究対象者
2. 課題圧の設定
3. 計測方法
4. 舌圧刺激による課題設定とブロックデザイン
5. 波形解析
6. トポグラフィー解析
7. 統計学的解析
8. 課題舌圧と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
第二節 スタビライゼーションスプリントの装着刺激による脳血流動態への影響
1. 研究対象者
2. スタビライゼーションスプリントの作製
3. 計測方法
4. スプリント装着刺激による課題設定とブロックデザイン
5. 波形解析
6. 統計学的解析
7. スプリント装着感と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
第三章
結果
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・8
第一節 舌圧刺激による脳血流動態への影響
1. 代表的な研究対象者の統合波形とトポグラフィー表示
2. 口蓋皺壁の MTP 60% 相当の舌先端挙上圧刺激による脳血流変動
3. 舌圧計プローブを口腔内に挿入時における脳血流変動
4. 舌圧計プローブによる 60% MTP 加圧刺激による脳血流変動
5. 課題舌圧と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
第二節 スタビライゼーションスプリントの装着刺激による脳血流動態への影響
1. 代表的な研究対象者の統合波形とトポグラフィー表示
2．0.5 mm 厚スプリントの装着刺激による脳血流変動
3．2.0 mm 厚スプリントの装着刺激による脳血流変動
4．0.5 mm 厚 splint 装着時と比較した 2.0 mm 厚 splint 装着時の脳血流変動
5．スプリント装着感と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
第四章
考察
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・11
第五章
総括
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・15
参考文献
図表
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16
-・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・23
略語表
NIRS: Near-infrared spectroscopy
Oxy-Hb: Oxygenated hemoglobin
Ch: Channel
MTP: Maximum tongue pressure
APFC: Anterior prefrontal cortex
DLPFC: Dorsolateral prefrontal cortex
OFC: Orbitofrontal cortex
VAS: Visual Analogue Scale
AUC: Area under curve
fMRI: functional magnetic resonance imaging
PET: Positron emission tomography
BOLD: blood oxygenation level dependent
第一章
緒言
本邦において超高齢者社会を迎え, 加齢により身体器質的な疾患が増加するとともに認知機能
やさまざまな身体機能の低下が大きな問題となっている。なかでも，口腔機能の低下（オーラル
フレイル）は, 摂食嚥下障害や呼吸機能障害を引き起こし, 最終的に死亡原因につながることが報
告されている(青木 et al., 2015; 中屋，2016)。
近年，オーラルフレイルを簡便に評価する方法として，舌圧測定器を用いた舌圧測定が注目さ
れている。要介護高齢者では低舌圧と誤嚥の発生に関連があることや要介護高齢者は健常高齢者
と比べ低舌圧であること(Tsuga et al. 2012)が明らかにされ，脳卒中急性期の低舌圧患者群は肺炎
発症が有意に高く，舌圧は独立した入院中肺炎発症因子であること(Nakamori et al. 2016) が報
告されていることから，オーラルフレイルを予防する口腔機能訓練は取り組むべき重要な課題と
なっている。さらに，口腔機能訓練によって口腔機能の向上のみならず認知機能も向上すること
が報告されている(Miyamoto et al., 2005; Hirano et al., 2008 ; 織田, 2010)。しかしながら, 口腔
刺激が脳機能に影響を及ぼしているのか否かも含めて, 未だ不明な点が多い(Higaki et al., 2014 ;
Kishimoto et al., 2019)。
ヒトの脳機能を非侵襲的に評価できる脳機能イメージング機器として，
1984 年に Fox ら(Fox et
al., 1984)によってポジトロン断層法（Positron emission tomography : PET）が報告された。さ
らに 1990 年に Ogawa ら(Ogawa et al., 1990)が，造影剤を使用しなくても局所の MRI 信号強度
の変化が得られることを報告し，これを BOLD (blood oxygenation level dependent) contrast と
命名した。この原理を用いた機能的磁気共鳴画像法（functional magnetic resonance imaging :
fMRI）がヒトにおける脳機能局在を研究する中心的な手段となっている。fMRI は，空間分解能，
部位識別能の点で優れ，脳全体を計測することが可能で，同一被験者に対し繰り返し検査が可能
で再現性も良いことが知られている。しかしながら，強磁場下で測定するため頭部を固定した仰
臥位での条件設定が必要で，生理的な条件下での検討が困難である。
1
一方, 近赤外分光法(Near-infrared spectroscopy)は，生体に透過性の高い近赤外線光を用いて，
生体組織における血流や酸素代謝変化を測定する方法であり, 1977 年に Jöbsis (Jöbsis , 1977)が
近赤外線を用いて, 非侵襲的にリアルタイムに犬やヒトの生体内酸素化状態を計測した。その後,
同方法により脳血流の変化に伴うヘモグロビン(Hb) 変化も検出できることが明らかになり，光ト
ポグラフィー（NIRS）が新しい脳機能イメージング法として脳科学研究などに広く応用されてき
ている。
NIRS には複数の異なる計測方法があるが，最も一般的なのは連続光法(CW 計測)で，連続光を
照射して拡張ベア・ランバート則(modified Beer Lambert law)(Delpy DT et al.,1988)に基づき，
Hb など光を吸収する物質の濃度変化を求める方法である。NIRS 装置には, 近赤外光の照射プロ
ーブと検出プローブが 30 mm 間隔に並んでおり, 照射プローブから照射された 2 種類の波長の近
赤外光が頭皮より 20 mm 深部に存在する脳血管内ヘモグロビンを透過する際に減衰した近赤外光
量を検出プローブによって感知し, その変動を計測することができる(図 1)。また最近では, 言語
機能診断, てんかん焦点の同定や, うつ症状の鑑別診断補助などの診断に医科保険収載されてお
り, 今後の簡便な脳機能測定装置としての応用が期待されている(渡辺, 2002；滝沢, 福田, 2010)。
さらに NIRS 装置の特徴である非拘束性と日常状態に近い計測環境を利用して, 小児注意欠陥・多
動性障害における治療薬の薬効予測(Ishii-Takahashi et al. 2015)や, 薬物効果判定における有用
性(門田 and 山形 2015)も報告されている。
そこで本研究では，NIRS 装置を用いて，歯科装具刺激（舌圧計プローブならびにスタビライ
ゼーションスプリント装着）における脳血流動態を解析することで, 口腔と高次脳機能との相互
作用を可視化する可能性について検討した。さらに, 課題舌圧ならびに歯科装具の装着感と, 脳血
流変動量の相関を調べることで, 口腔機能リハビリテーションの高次脳機能への影響および歯科
装具の快適性を, 客観的に評価する可能性について検討を行った。
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第二章
対象および方法
第一節 舌圧刺激による脳血流動態への影響
1. 研究対象者
研究対象者は, 疫学研究「光トポグラフィー（NIRS）を用いた脳血流動態に及ぼす歯科装具
の影響研究（承認番号 E-173 号）」（平成 27 年 12 月 7 日）のプロトコルに基づき, 同意を
得た健常人ボランティア 13 名（男性 10 名，女性 3 名，平均年齢 33.9 歳）を対象に検討を
行った (表 1)。
2. 課題圧の設定
JMS 舌圧測定器（TPM-02：ジェイ・エム・エス, Japan）を用いて, 対象者の最大舌圧
（Maximum tongue pressure: MTP）を, 舌圧測定器を用いて 3 回測定し, その平均値のおよ
そ 60% を課題圧として設定した。課題圧の設定根拠は, 予備計測のうえ, アーティファクトや
過反応が少なく, 疲労や, いきみが回避できるように, 各対象者の MTP 平均値の約 60% に設
定した。その上で, 課題舌圧を数回練習して, 以後の研究に用いた(表 2)。
3. 計測方法
広島大学霞キャンパス「ひろしま医工連携・先進医療イノベーション拠点」の音響検査室に
おいて平均気温 25.7 ℃, 湿度 45.0% の静穏, 明室環境下で計測を行った。光トポグラフィー
システムは, 日立メディコ社製, 光トポグラフィー装置（ETG-7100）, 医療機器承認番号
（21700BZZ00207000）を使用した(図 1, 2)。音響検査室の背もたれ付き椅子に安静着座後,
ETG-7100 の 47 チャンネル(Ch)の頭部プローブホルダーを, 最下列が国際脳波測定法 10–20
基準点の下部ラインと一致するよう頭部に装着し, 簡易レジストレーション法 (Masuda et
3
al., 2017)を用いて各 Ch と脳の解剖学的部位の対応関係を決定した（図 3）
。
4. 舌圧刺激による課題設定とブロックデザイン
以下の A〜D の 4 条件における脳血流動態を測定した。A：コントロール状態, B：舌先端
による MTP 60% 相当での口蓋皺壁部の加圧，C：舌圧測定器のバルーンプローブの挿入, D：
プローブ加圧 (図 4-A)。
A から D のそれぞれの課題時に, 刺激時間 30 秒と安静回復時間 40 秒を設定し, 刺激時間
内では 5 秒ずつの加圧刺激を 3 回行った。課題 A は閉口状態で安静を保つコントロール, 課
題 B は口蓋皺壁部分を舌先端挙上により, MTP 60% の圧で 3 回加圧刺激, 課題 C は舌圧測定
器のプローブを術者が対象者の口腔内にスムーズに挿入, 課題 D はプローブを舌圧測定器の表
示が MTP 60% になるようにプローブ加圧を 3 回行った。A〜D を 1 サイクルとし，計 4 サ
イクル計測を行った。全計測時間は約 19 分であった (図 4-B)。
5. 波形解析
全計測時間の連続波形を, 各課題ごとに切り分け, 4 サイクル分をまとめて，加算平均処理を
行い，統合波形を得た(図 5-A)。さらに，チャンネル 27 における統合波形と刺激時間終了時点
でのチャンネル全体のトポグラフィー表示を行った。
6. トポグラフィー解析
時間的な脳血流変動について, トポグラフィー動画解析を行った。
7. 統計学的解析
脳血流変動の指標は，Oxy-Hb 量を用いた。対象者 13 名全体の脳血流量変動を解析するた
4
めに, 評価時間における Oxy-Hb 値-時間曲線下面積 Area Under Curve (AUC)を全対象者 13
名の 47 チャンネル分について算出した。各課題ごとの AUC の平均値を用いて，課題間の脳
血流変動量の差を対応のある t 検定で統計解析した(図 5-B)。p < 0.01 を有意差ありとし，有
意差のあるチャンネルを脳地図上にマッピングした。統計解析は, 統計ソフト IBM SPSS
statistics 21（IBM 株式会社）を使用した。
8. 課題舌圧と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
課題舌圧と Oxy-Hb 変動量について, 47 チャンネル全体の相関関係を検討するために相関解
析を行った。有意差（p < 0.05）を認めたチャンネルを脳地図上に表示し, 散布図に回帰直線
を示した。
第二節 スタビライゼーションスプリントの装着刺激による脳血流動態への影響
1. 研究対象者
研究対象者として, 疫学研究「光トポグラフィー（NIRS）を用いた脳血流動態に及ぼす歯科
装具の影響研究（承認番号 E-173号）」（平成27 年12 月7 日）に基づき, 同意を得た健常人ボ
ランティア10 名（男性8 名, 女性2 名，平均年齢 28.0 歳）を対象に検討を行った (表1)。
2. スタビライゼーションスプリントの作製
研究対象者の上顎をアルジネート印象し, 歯列模型上で, 厚さ0.5 mmと2.0 mmの熱可塑性樹脂
を軟化圧接し, 2 種類のスプリントを作製した。スプリントの辺縁は切歯部唇側で2 mm, 臼歯部
頬側で歯冠の半分, 口蓋側は歯肉縁から切歯で7 mm, 小臼歯で6 mm, 臼歯で4 mmを被覆するよ
う, 同じ外形で作製した(図6-A)。
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3. 計測方法
広島大学霞キャンパス「ひろしま医工連携・先進医療イノベーション拠点」の音響検査室
において平均気温 25.7 ℃, 湿度 45.0% の静穏, 明室環境下で計測を行った。光トポグラフィ
ーシステムは, 日立メディコ社製, 光トポグラフィー装置（ETG-7100）, 医療機器承認番号
（21700BZZ00207000）を使用した(図 1, 2)。
音響検査室の背もたれ付きの椅子に安静着座後, ETG-7100 の 47 チャンネル(Ch)の頭部プ
ローブホルダーを最下列が, 国際脳波測定法 10–20 基準点の下部ラインと一致するよう頭部
に装着し, 簡易レジストレーション法(Masuda et al., 2017)を用いて各 Ch と脳の解剖学的部
位の対応関係を決定した（図 3）
。
4. スプリント装着刺激による課題設定とブロックデザイン
口腔内に何もないコントロール状態と二種類のスプリント装着での 3 条件を, 装着後の延
長時間も評価するため, A〜F の 6 ブロックとした。A から F のそれぞれの課題時に, 刺激時
間 30 秒と安静回復時間 45 秒を設定した。A と B は上顎歯列にスプリントを装着していない
コントロール状態とその延長時間, C と D は, 0.5 mm 厚のスプリント装着状態とその延長時間,
E と F は, 2 mm 厚のスプリント装着状態とその延長時間とした。
着座安静状態の対象者に課題 A と B では安静状態を維持した。課題 C は 0.5 mm のスプリ
ントを術者が口腔内に装着した後, 閉口安静状態を保った。課題 D はそのまま，スプリント装
着延長状態とした。課題 E は 0.5 mm スプリントを除去し 2.0 mm スプリントを装着し閉口し
た。課題 F はそのままスプリント装着状態で経過した。再び課題 A の初頭は 2.0 mm スプリ
ントを口腔内より除去した。着脱は術者が行った。A〜F を 1 サイクルとし，計 4 サイクル計
測を行った。全計測時間は 30 分であった（図 6-B）
。
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5. 波形解析
全計測時間の連続波形を, 各課題ごとに切り分け 4 サイクル分をまとめて，加算平均処理を
行い，統合波形を得た。さらに，代表的な対象者におけるチャンネル 27 における統合波形と，
刺激時間終了時点でのチャンネル全体のトポグラフィー表示を行った（図 7-A）
。
6. 統計学的解析
脳血流変動の指標は，Oxy-Hb 量を用いた。Pre-time は 10 秒, Recovery-time は 40 秒,
Post-time は 10 秒とした。評価時間は, 開閉口の反応とみられる反応を除外する目的で,
Pre-time から 20 秒〜60 秒とした。課題開始からは 10 秒〜50 秒に相当する
対象者 10 名全体の脳血流量変動を解析するために, 評価時間における Oxy-Hb 値-時間曲線
下面積 Area Under Curve (AUC) を全対象者 10 名の 47 チャンネル分について算出した。各
課題ごとの AUC の平均値を用いて，課題間の脳血流変動量の差を対応のある t 検定で統計解
析した（図 7-B）
。p < 0.01 の場合を有意差ありとし，有意差のあるチャンネルを脳地図上にマ
ッピングした。統計解析は, 統計ソフト IBM SPSS statistics 21（IBM 株式会社）を使用した。
7. スプリント装着感と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
計測終了後に, 対象者に Visual Analogue Scale（VAS）質問票を記載してもらい，2 種類
のスプリントを装着した際の感覚について VAS を用いて定量化した。VAS 値が低いほど快適
性が増すこととなる(図 8)。定量化した VAS 値と Oxy-Hb 変動量との相関について全 47 Ch
について検討した。
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第三章
結果
第一節 舌圧刺激の脳血流動態への影響
1. 統合波形とトポグラフィー表示
安静課題 A では,ほぼ平坦な波形を得られた。課題 B にて MTP 60% 圧による口蓋皺壁加
圧では, 刺激開始より Oxy-Hb 値は少しずつ増加し, 刺激終了時点より 30 秒で減少してい
った。課題 C で舌圧測定器のプローブを術者が挿入する課題では, 開口筋によるアーティフ
ァクトとみられる急激な Oxy-Hb 値の増加がみられ，すみやかに減少した後, 再度 Oxy-Hb
値が増加し, プローブ挿入時より 30 秒で減少していった。課題 D にて, MTP 60% で舌圧測
定器のプローブを加圧すると, 加圧に伴って Oxy-Hb 値がわずかに増加した。その後, 口腔
内からプローブを除去すると, 再び Oxy-Hb 値の増加が認められた(図 9)。
2. 口蓋皺壁の MTP 60% 相当の舌先端挙上圧刺激による脳血流変動部位
口蓋皺壁部の MTP 60% 相当の舌先端挙上加圧では，右側背外側前頭前皮質（Dorsolateral
prefrontal cortex: DLPFC），左側一次体性感覚野, 左側一次聴覚野の脳血流量が増加し，前
頭前皮質（Anterior prefrontal cortex: APFC）に脳血流量の減少を認めた(図 10)。
3. 舌圧計プローブの口腔内挿入による脳血流変動部位
舌圧計プローブを口腔内に挿入すると，両側縁上回，両側一次体性感覚野，両側一次聴覚
野，両側一次運動野の脳血流量が増加したが，APFC と DLPFC では広範囲に脳血流量は減
少した (図 11)。
4. 舌圧計プローブによる 60% MTP 加圧刺激による脳血流変動部位
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舌圧計プローブによる 60% MTP 加圧では，両側縁上回，両側一次体性感覚野，両側一次
運動野および両側一次聴覚野の脳血流量が増加した (図 12)。
5. 課題舌圧と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
課題舌圧と脳血流量の相関を解析した結果，口蓋皺壁の舌先端挙上加圧と, プローブ加圧
刺激では左側 DLPFC と右側中側頭回において, 課題舌圧が大きいほど脳血流が増加した(図
13)。
第二節 スタビライゼーションスプリントの装着刺激による脳血流動態への影響
1. 統合波形とトポグラフィー表示
課題 A では計測に伴うスプリントの着脱と続く閉口反応による Oxy-Hb 値の増加が認めら
れた。 課題 B では, 全 Ch において変化は観察されなかったことから, 課題 B をコントロー
ルとした。課題 C では, 開口挿入時に一過性の Oxy-Hb 値の増加が中心溝の領域に認められ,
その後は約 45 秒まで Oxy-Hb 値が増加した後, 次第に減少していった。課題 C では, ほぼ
平坦な波形が観察された。課題 E では, 開口挿入時に一過性の Oxy-Hb 値の増加が中心溝の
前後領域に認められ, その後は約 45 秒まで Oxy-Hb 値が増加した後, 次第に減少していっ
た。課題 F では, ほぼ平坦な波形が観察された(図 14)。
2．0.5 mm 厚スプリントの装着刺激による脳血流変動部位
0.5 mm 厚のスプリントを装着すると，両側一次体性感覚野，両側一次聴覚野，ならびに
左側一次運動野の脳血流量が有意に増加した(図 15)。
9
3．2.0 mm 厚スプリントの装着刺激による脳血流変動部位
2.0 mm 厚のスプリントを装着すると，左側一次体性感覚野，ならびに右側一次運動野に
脳血流量の増加を認め, さらに, DLPFC に有意な脳血流の増加と減少を認めた(図 16)。
4．0.5 mm 厚 splint 装着時と比較した 2.0 mm 厚 splint 装着時の脳血流変動部位
0.5 mm 厚と 2.0 mm 厚のスプリント装着時の比較では, DLPFC と左側中側頭回の脳血流
量が増加した（図 17）
。なお, 延長時間状態での比較では, 脳血流量に有意差を認めるチャン
ネルは認めなかった（data not shown）
。
5．スプリント装着による快適感と酸素化ヘモグロビン変動量との相関
VAS によるスプリント装着による快適感を 1 – 10（中央値 5）で評価した結果，平均値は
6.27 ± 1.36 であった。
スプリント装着による快適感と Oxy-Hb 変動量の相関を解析した結果，
スプリント装着時，快適なほど上前頭回 DLPFC における脳血流量は増加し，両側の側頭回
部では減少した(図 18)。 ...
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