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BKCaチャネル新規修飾γ1サブユニットの生理機能及び病態機構への関与

野田 さゆり Noda Sayuri 名古屋市立大学

2020.03.25

概要

大コンダクタンスCa2+活性化 K+(BKCa)チャネルは、神経、筋(心筋を除く)、がんなどの幅広い組織に発現しており、生理機能や病態形成に関与している。BKCa チャネルは、細胞膜の脱分極と細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)上昇によって活性化し、細胞膜を過分極させることで、細胞膜電位の制御を担っている。この BKCa チャネル機能が多様な生理機能へ寄与することを可能にしているのは、主に組織ごとに異なる発現分布を示す修飾サブユニットであり、組織特異的な BKCa チャネルの活性調節機構において重要である。

BKCa チャネルは、ポアサブユニットであるαサブユニット(BKα)と、修飾サブユニットであるβサブユニット(BKβ)から構成される。近年、新たな修飾サブユニットとして、γサブユニット(BKγ1-4)が同定された。BKγは、これまで知られていた BKβよりも非常に強力な BKCa チャネルの電位感受性亢進作用を有する。しかし、BKγの発現分布や生理機能、病態との関連については、未だ不明な点が多いのが現状である。

以上のような背景に基づいて、以下の 3 点について研究を行った。
1. 気管支平滑筋におけるBKCa チャネル修飾サブユニットγ1 の生理機能の解明
2. 一分子イメージングシステムを用いた BKγ1 のストイキオメトリーの解析
3. ヒト膵神経内分泌腫瘍由来 QGP-1 細胞における BKCa チャネルの機能解析

実験の結果、以下のような知見を得た。
1. 気管支平滑筋において、BKγ1 サブユニットが BKCa チャネル修飾サブユニットとして機能発現することが明らかになった。BKγ1 サブユニットが BKCa チャネルの活性を促進することで気管支平滑筋の膜電位を安定化し、筋緊張に対する抑制的な制御機構を増強することが示された。本研究は、平滑筋での収縮制御機構の一端を明らかにしたものであり、気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患に対する新規治療薬の開発において有用な知見と成り得ると考えられる。

2. 1つのBKCa チャネル複合体において、BKγ1 は最大 4 分子会合することが示唆された。また、BKγ1 サブユニットとの複合体形成によりBKαの分子挙動が安定化することが示された。本研究成果は、BKCa チャネル修飾サブユニットによる活性化機構の理解や、 BKCa チャネルおよび BKγ1 を標的とした創薬研究において有用な知見と成り得ると考えられる。

3. 膵神経内分泌腫瘍の一種であるソマトスタチノーマ由来 QGP-1 細胞において、BKCaチャネルが膜電位と[Ca2+]i 調節を介して、細胞増殖に寄与することが明らかになっ た。本研究は、ソマトスタチノーマにおける病態生理的機能の一端を明らかにしたものであり、新規治療薬の開発において重要な知見と成り得ると考えられる。

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参考文献

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