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脳微小血管内皮細胞におけるCa2+活性化Cl-チャネル TMEM16Aの生理学的意義の解明

鈴木 貴久 Suzuki Takahisa 名古屋市立大学

2021.03.24

概要

i.血液脳関門
血液脳関門( Blood Brain Barrier: BBB)は、循環血液中から脳への物質の移行を妨げる物理的障壁であり、脳の高い恒常性維持に寄与している。微小血管の血流制御や血液脳関門の機能維持のため、ニューロン、グリア細胞、ペリサイト、アストロサイト及び脳血管内皮細胞を1つの単位とした“ Neurovascular units"が中枢神経系において構成されていることが明らかとなった 5 (図1)。
血液脳関門は、脳微小血管内皮細胞(BCECs; brain capillary endothelial cells)を実態とし、その脳微小血管内皮細胞同士のタイトジャンクション( 密着結合) により高いバリア機能を獲得する。タイトジャンクションにより細胞間隙が密になっているため、分子量500を超える大分子タンパク質や、荷電しているイオン等は中枢神経系への移行が制限される。これにより、中枢神経系の生化学的な恒常性は、極めて高度に維持される。内皮細胞は、血流によるシェアストレスや内因性物質による刺激により損傷を被りやすいため、その細胞のターンオーバーが非常に重要である 2, 6, 7 oタイトジャンクションは、脳微小血管内皮細胞の周囲を覆うアストロサイトからのbFGF (basic Fibroblast(Obermeier et al., 2013 より改変)Growth Factor;塩基性線維芽細胞増殖因子)やGDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor;血管内皮細胞増殖因子)、VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor;血管内皮成長因子)等によってタイトジャンクシヨンの形成が阻害されることが知られている 5,8,9 。さらに、ブラジキニンやセロトニン、また高濃度のATPやInterleukinm ( IL-6)等のサイトカインも血液脳関門の障害に関与することが報告されている 10,11 。このように、アストロサイト、ペリサイト、BCECsの相互連関による情報伝達は、脳血管の血流制御や酸素及びグルコースの供給量の制限に深く関わっている 12 。
何らかの原因によりBBBが破綻しバリア機能が低下すると、脳血管疾患( 脳卒中や低酸素脳症等)、神経変性疾患( アルツハイマー型認知症やパーキンソン病)、てんかん、炎症性疾患等に繋がることが報告されている 13・16 。しかし、脳を保護するための強固なBCECsによるバリアは、脳への薬物到達を阻害し、医薬品開発をする上で大きな問題点の1 つだと考えられる。そのため、BCECsにおftる機能変化を詳細に解析することは、こうした疾患の病態メカニズムの解明に繋がると考えられる。

ii. BCECsの細胞増殖・細胞死に関与するイオンチャネル
細胞内Ca2+濃度( Ca2+cyt)の変動は、細胞増殖、細胞死、分化、収縮、遊走•浸潤など生体内の様々な生理現象において非常に重要な役割を担っている 17 。中でも細胞増殖と細胞死シグナルは、BBBを構成するBCECsの恒常性維持の観点からも非常に重要である。BCECsは通常時からシェアストレスや内在性の有害物質により損傷を受ftやすいため、損傷を受ftたBCECsの細胞死と、新たなBCECsの細胞増殖のターンオーバーのバランスがBBBバリア機能維持には必要であると考えられる 7 。BCECsのような非興奮性細胞では、K+チャネルの活性化などにより細胞膜が過分極すると、Ca2+に対する電気的る。[Ca2+]cyt の上昇は、カルモジュリン（CaM）や一酸化窒素合成酵素（NOS）、Mitogen-activated protein kinase（MAPK）経路等を介して、細胞増殖を亢進させることが知られている[18, 19]。そこで、当研究 室ではウシ脳微小血管内皮細胞株である t-BBEC117 細胞において ATP による小コンダクタンス Ca2+流 入が Ca2+活性化K+チャネルであるSK2 チャネルを活性化し、細胞膜の過分極とそれに伴う[Ca2+]cyt 上昇 により細胞増殖を亢進することを明らかにしている[20]。異常な細胞増殖の亢進により、どういった機 序で BBB 破綻に繋がるのかは明確には明らかにされていないが、細胞密度が異常に高まることにより タイトジャンクションが適切に形成されないことで血管透過性の亢進に繋がる可能性がある。そのため、 BBB での適切な BCECs 細胞密度を維持することは非常に重要であると考えられる。

iii. TMEM16 (Transmembrane protein 16)
TMEM16 ファミリーは、TMEM16A~H、J、K の 10 種類の遺伝子で構成されており、その中でも TMEM16A、TMEM16Bが、[Ca2+]cyt により活性が制御されるCa2+活性化Cl-（ClCa）チャネルの分子実体として同定された[21-23（] 図 2）。TMEM16AとTMEM16B はアミノ酸相同性が約 60%と比較的高いのに対し、他のメンバー（TMEM16F、G、H、K）との相同性は、20~30%である。8 回膜貫通領域をもちN 末端、C 末端どちらも細胞内に存在する[3]。イオンチャネルの観点からみると、 TMEM16A とTMEM16B はClCa チャネルとして機能するのに対し、TMEM16C は脊髄後根神経節（DRG）ニューロンにおいて Na+感受性K+チャネル（Slack）の一部を形成し、痛みを制御する[24]。またTMEM16F は、ClCa チャネルの一部を形成するという報告[25]や Ca2+依存性非選択性陽イオンチャネル[26]という報告もあり統一した見解は得られていない。TMEM16F の生理機能は、細胞膜リン脂質の非対称性に関わるスクランブラーゼ活性に寄与していると報告されている[27]。また TMEM16 ファミリーの各サブタイプは、様々な疾患との関連も報告されている。TMEM16A は、ClCa チャネル機能が判明する以前より、悪性腫瘍、特に消化管間質腫瘍（GIST）で豊富に発現しているという報告や[28]、TMEM16B が血友病と類似した血液凝固阻害を引き起こすフォンウィルブランド病の原因になるという報告や[29]、TMEM16F がスコット症候群と関連しているという報告[27]がある。その他にも、TMEM16E の筋緊張性ジストロフィーとの関連[30, 31]やTMEM16K の小脳性運動失調との関連[32]などの報告がある。以上のことから、 TMEM16 ファミリーは様々な生体機能や病態形成と関連していることがわかる。

iv. Ca2+活性化 Cl-チャネル TMEM16A
Ca2+活性化 Cl-（ClCa）チャネルは、電位依存性及び Ca2+感受性を持っており、[Ca2+]cyt の上昇により活性化される Cl-チャネルである。様々な種類の組織・細胞において広く発現しており、分泌機能[33-35]や神経の興奮性制御[36]、平滑筋収縮[37]等の生理機能に深く関与している。特に、平滑筋においては、 ClCa チャネルの活性化は[Ca2+]cyt 依存的な細胞膜脱分極因子として重要である。イノシトール三リン酸（IP3）受容体やリアノジン受容体（RyR）からの放出等により上昇した[Ca2+]cyt は、細胞膜に存在する大コンダクタンス Ca2+活性化 K+（BK）チャネルや ClCa チャネルを活性化する。その結果、BK チャネルによる細胞膜の過分極と ClCa チャネルによる脱分極が電位依存性 Ca2+チャネル（VDCC）を介した滑筋や腺細胞での発現とその機能への関与は、報告されているが、脳微小血管内皮細胞における機能は未だに明らかにされていない。
ClCa チャネルは、現在までに TMEM16 ファミリーに属する TMEM16A とTMEM16B が同定されている。TMEM16Aは、8 回膜貫通型貫通型構造を持ち、2 量体を組むことにより ClCa チャネルを形成する[3]（図 3）。TMEM16A は、同じく ClCa チャネルであるTMEM16B と相同性が高いが、その電流特性においては、TMEM16B より活性化速度が遅く [39]、Ca2+感受性が高いことが知られている。唾液腺や膵臓、腸、乳腺、気道上皮等の分泌上皮細胞における TMEM16Aの発現は、分泌機能に関与し、平滑筋や気管での発現は自発運動制御や気管軟骨形成に寄与している。さらに、種々のがん細胞におけるTMEM16A の発現量は、がん細胞の転移・浸潤、さらに予後に影響することが報告されている[40- 42]。図 3 TMEM16A の推定二次元構造 TMEM16A は、8 個の膜貫通ドメインを持ち、N 末端・C 末端は共に細胞内に存在している[3]。
（Galietta et al., Biophys J., 2009 より改変）

v. 低酸素ストレス
低酸素脳症や脳動脈硬化などによって引き起こされる脳虚血は、循環・呼吸不全による脳内の酸素不足により、意識障害や認知障害等の重篤な脳障害を引き起こし、病態が悪化することで、認知症やパーキンソン病といった神経変性疾患の発症にも繋がり得る疾患である[16]。脳虚血病態の悪化は、BBB の破綻を引き起こし、脳内に有害物質が漏出することで、重篤な神経損傷を引き起こすことが報告されている。すなわち、BBB のバリア機能の中核を担うBCECs における低酸素ストレスの影響を検討することは、脳虚血の病態解明において重要な意義を持つと考えられる。
脳虚血時におけるBBB 破綻の引き金は、BCECs の異常な細胞増殖亢進と言われており、それに続く活性化アストロサイトやミクログリアからの VEGF や種々の炎症性サイトカインの放出が、BBB の更なる破綻に寄与することが報告されている[43]。急性期においては、接着因子の減少によるタイトジャンクションの離開、さ ら に 発 生 し た ROS が 誘 導 す る Matrix metalloproteinase-9（MMP-9）等による基底膜の分解、低酸素刺激により産生された VEGF による内皮細胞の異常な遊走や増殖により BBB の脆弱化が引き起こされることが報告されている[44]（図 4）。また、脳虚血により、脳微小血管内皮細胞間のタイトジャンクション構成タンパク質（ZO-1、Occludin、Claudin）の発現が低下し、血管透過性を上昇させることで、BBB 破綻に寄与しているという報告もある[45, 46]。
図 4 脳虚血時における BBB の脆弱化

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参考文献

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