Impact of preoperative muscle mass and quality on surgical outcomes in patients undergoing major hepatectomy for perihilar cholangiocarcinoma

概要

主論文の要旨

Impact of preoperative muscle mass and quality on
surgical outcomes in patients undergoing major
hepatectomy for perihilar cholangiocarcinoma
肝門部領域胆管癌に対して大量肝切除を受けた患者に
おける術前の筋肉量と質が手術成績に与える影響

名古屋大学大学院医学系研究科
病態外科学講座

総合医学専攻

腫瘍外科学分野

（指導：江畑 智希
浅井 悠一

教授）

【緒言】
肝門部領域胆管癌の手術は、術後死亡率が高く、消化器外科手術の中で最も難易度
が高いものの 1 つである。我々は以前に行った研究で、肝門部領域胆管癌手術におい
て、術前の筋肉量が肝不全を含む術後合併症と全生存期間に有意に関連していたこと
を報告した。ただ、この研究では、サンプル数が少なく、筋肉の量と同様に重要と思
われる筋肉の質についての評価はなされていなかった。また膵頭十二指腸切除術を受
ける患者を対象にした他の研究では、術前の筋肉の質が、術中出血と術後合併症に有
意な関連を示したと報告した。しかし同様の関連は、肝門部領域胆管癌手術において
は、評価されていない。本研究では、肝門部領域胆管癌の手術を受ける患者を対象に、
術前の筋肉の量と質が、術中出血や輸血、術後合併症発生、術後長期成績に及ぼす影
響について多数の症例を用いて検討した。
【対象および方法】
2008 年から 2018 年の間に胆管切除を伴う肝切除術を受けた肝門部領域胆管癌の患
者 456 人を対象に、筋肉量の指標として総大腰筋面積(大腰筋指数：PMI)を、筋肉の
質の指標として総大腰筋の平均 CT 値(大腰筋密度：PMD)を術前の第 3 腰椎レベルの
単純 CT 画像を用いて測定した(Figure 1)。それぞれの指標を男女別に最低三分位数
(低 PMI 群および低 PMD 群)と残り(正常 PMI 群および正常 PMD 群)の 2 群に分け、
術前・術中因子および術後成績に対する影響を検討した。術中出血量は、体格差を考
慮し、体重当たりの出血量(ml/kg)に補正した。
【結果】
PMI の中央値は、男性で 707(614-807)mm2/m2、女性で 521(453-608)mm2/m2 であ
り(P<0.001)、PMD は、男性で 42.9(38.9-46.5)HU、女性で 37.7(33.5-41.5)HU であった
(P<0.001)。年齢は、低 PMI 群および低 PMD 群で他の群に比べて有意に高かった(Table
1)。血液検査所見では、ヘモグロビンは、低 PMI 群で有意に低く、血清アルブミンは
低 PMI 群および低 PMD 群で有意に低かった。一方、CRP は低 PMI 群および低 PMD
群で有意に高かった。スピアマンの相関分析では、PMI、PMD ともにヘモグロビンお
よび血清アルブミンと弱い正の相関があった(Figure 2)。
術中出血量は低 PMI 群で有意に多く(17.2ml/kg 対 21.3ml/kg、P=0.008)、術中輸血の
割合は低 PMI 群(41%対 22%、P<0.001)および低 PMD 群(35%対 26%、P=0.041)で他の
群に比べて有意に高かった。低 PMI 群と低 PMD 群では他の群に比べて、術後合併症
の発生率が高率であった(Table 2)。
全生存期間は、低 PMI 群で正常 PMI 群と比較し有意に不良であった(中央値 37.8 か
月対 54.2 か月、P=0.027)(Figure 3）。単変量解析では、PMI、術中出血量、血管合併切
除の有無および病理学的因子(局所進展、リンパ節転移、遠隔転移、腫瘍遺残)が全生
存期間と有意に関連していた(Table 3)。多変量解析では、病理学的因子とともに術中
出血量が全生存期間の独立した予測因子であることが示された。

-1-

【考察】
本研究での主所見として、PMI と PMD は血清アルブミン、CRP と有意に関連して
いること、低 PMI と低 PMD は術中出血量および輸血の必要性、術後感染性合併症と
関連していること、低 PMI は全生存率低下の危険因子の 1 つとして特定されたことが
挙げられる。これらの結果は、肝門部領域胆管癌の術前に高い筋肉量と質を維持する
ことの重要性を示唆している。体組成指数は、術前の患者の努力によって改善できる
唯一の要因である可能性がある。実際、以前の研究では、プレハビリテーションプロ
グラム(栄養療法と運動療法の組み合わせ)が、癌患者においても総筋肉量を増加させ、
総体脂肪率を減少させた。また、プレハビリテーションは、血清アルブミンと予後栄
養指数(PNI)に代表される栄養状態も改善させた。本研究の結果によれば、身体組成指
数は、肝門部領域胆管癌手術患者の短期および長期成績に大きな影響を与える可能性
があり、術前に理学療法士と協力してプレハビリテーションを積極的に推進すること
の重要性を示している。また、患者に運動を促すことは、患者の体組成指数の改善に
つながるだけでなく、術後の転帰を改善する可能性がある。
また、術中出血と同種異系輸血は、消化器外科手術の術後経過に影響を与える最も
重要な要因の 1 つである。実際、術中出血量は、術後肝不全、術後胆汁漏、感染性合
併症、肺炎、菌血症、腹水、胸水などの肝切除関連の主要な合併症のほとんどで有意
に多かった(Figure S1)。術後合併症を減らすためには、術中出血量を可能な限り減ら
す努力をするべきであると考えられるが、他の様々な要因が術後成績に影響を与える
ことを考えると、それだけでは不十分かもしれない。
本研究では、筋肉量(PMI)や筋肉の質(PMD)などの患者の身体的要因は、術中出血
量および輸血と密接に関連していた。また、低 PMI と低 PMD は、血清アルブミン低
値と有意に関連していた。さらに、血清アルブミンは、術中出血量と強い負の相関を
示した。出血には、血球成分の損失だけでなく、血清成分の損失も含まれており、血
清アルブミンの低下は、膠質浸透圧の低下をもたらし、血清成分の損失を悪化させる。
したがって、手術前の筋肉量と質、および血清アルブミンの改善は、術中出血量と術
後合併症を減らす可能性がある。
また、本研究において、肝門部領域胆管癌の術後長期成績に影響を及ぼしたのは、
PMD ではなく PMI であった。単変量解析において、PMI は、最も重要な予後因子で
ある病理学的因子(局所進展、リンパ節転移、遠隔転移および腫瘍遺残)以外に全生存
率低下の危険因子として同定された。多変量解析において、 術中出血量は、全生存率
低下の独立した危険因子として同定された(Table 3)。低 PMI は、肝門部領域胆管癌術
後の全生存率低下と少なくとも間接的に関連していると考えられる。これらの背景に
あるメカニズムは、本研究では明らかにされていないが、一つの推測として、低 PMI
に関連する術中出血量の増加が、肝門部領域胆管癌術後患者の腫瘍免疫を低下させた
ということが挙げられる。また、肝門領域胆管癌術後の長期成績には、PMI が PMD よ
りも重要であることも示唆している。ただ、PMI と PMD のいぎについてはまだ十分

-2-

に解明されておらず、今後の研究が必要である。
本研究にはいくつかの制限がある。まず、本研究は CT 画像を用いて体組成指数を
評価した後ろ向き研究であり、生体電気インピーダンス分析など、他のモダリティを
使用し、正確な体組成指数を評価していない。また、実際に体組成指数が肝門部領域
胆管癌患者のプレハビリテーションによって改善できるのか、体組成指数の改善が術
後合併症を減らし、術後の長期成績を改善できるかは、依然として不明であることも
挙げられる。これは、将来的に多施設ランダム化比較試験によって明らかにされるべ
きである。
【結語】
低 PMI と低 PMD は、術中出血および輸血の必要性、術後感染性合併症と関連して
いた。また、PMI は術後長期生存に有意な影響を及ぼした。筋肉量と筋肉の質の改善
は、肝門部領域胆管癌に対して大量肝切除を受ける患者の短期・長期成績の改善に寄
与する可能性が示唆された。

-3-

Table 1. Association between the body composition indexes and preoperative variables
(univariate analysis)
PMI
Variables

PMD

Normal

Low

(n=304)

(n=152)

Normal

Low

(n=304)

(n=152)

68 (61-73)

72 (65-77)

<0.001

67 (60-73)

73 (67-78)

<0.001

Male sex, n (%)

205 (67)

103 (68)

0.944

205 (67)

103 (68)

0.944

Preoperative cholangitis

51 (17)

22 (14)

0.527

52 (17)

21 (14)

0.367

Preoperative biliary drainage

264 (87)

135 (89)

0.548

262 (86)

137 (90)

0.230

25 (8)

12 (8)

0.345

21 (7)

16 (11)

0.267

12.0 (11.2-12.8)

11.2 (10.2-12.0)

<0.001

11.8 (11.0-12.7)

11.8 (10.5-12.5)

0.088

23.4 (18.4-28.9)

24.2 (20.0-29.9)

0.070

24.1 (18.8-29.5)

22.8 (19.2-28.3)

0.462

Lymphocyte count [×10 /μL]

1.3 (1.0-1.7)

1.3 (1.0-1.6)

0.885

1.3 (1.0-1.7)

1.3 (1.0-1.7)

0.763

Serum albumin [g/dl]

3.6 (3.4-4.0)

3.4 (3.1-3.7)

<0.001

3.6 (3.3-3.9)

3.5 (3.1-3.8)

0.002

C reactive protein [mg/dl]

0.20 (0.08-0.59)

0.32 (0.12-1.09)

0.003

0.20 (0.09-0.68)

0.31 (0.11-0.88)

0.046

PT-INR

1.00 (0.96-1.05)

1.01 (0.96-1.07)

0.127

1.00 (0.96-1.05)

1.01 (0.97-1.06)

0.015

ICG-K

0.159 (0.141-0.178)

0.158 (0.136-0.174)

0.351

0.162 (0.141-0.181)

0.156 (0.136-0.173)

0.047

9.2 (6.9-12.1)

9.3 (6.8-13.1)

0.945

8.9 (6.5-12.3)

9.7 (7.4-12.4)

0.062

Age [years]

Diabetes
Hemoglobin [g/dl]
Platelet count [×104/μL]
3

ICG R15 [%]

p values

Continuous variables are expressed as median (interquartile range)
PT-INR, prothrombin time-international normalized ratio; ICG-K, plasma clearance rate of indocyanine green; ICG
R15, plasma retention rate of indocyanine green at 15 min; PMI, psoas muscle mass index; PMD, psoas muscle density.
Bold p<0.050

-4-

p values

Table 2. Association between the body composition indexes and intra- and postoperative outcomes
PMI
Variables

PMD

Normal

Low

(n=304)

(n=152)

Resected Couinaud’s section 3, n (%)

114 (38)

60 (39)

Combined vascular resection, n (%)

116 (38)

Operation time [min]
Adjusted IBL [ml/kg]

Normal

Low

(n=304)

(n=152)

0.683

124 (41)

50 (33)

0.102

67 (44)

0.224

123 (40)

60 (39)

0.839

544 (485-624)

555 (482-644)

0.406

546 (484-628)

555 (482-640)

0.249

17.2 (12.4-26.8)

21.3 (13.8-29.5)

0.008

17.9 (12.4-27.3)

18.9 (13.3-28.7)

0.248

Allogeneic blood transfusion, n (%)

68 (22)

63 (41)

<0.001

78 (26)

53 (35)

0.041

Complications Clavien-Dindo 3, n (%)

149 (49)

68 (45)

0.389

133 (44)

84 (55)

0.020

PHLF (grade B), n (%)

49 (16)

32 (21)

0.194

48 (16)

33 (22)

0.119

PHBL (grade B), n (%)

82 (27)

36 (24)

0.450

79 (26)

39 (26)

0.940

2.5 (1.8-3.8)

2.9 (1.6-4.4)

0.877

2.5 (1.7-3.8)

2.7 (1.7-4.4)

0.317

All infectious complications, n (%)

93 (31)

50 (33)

0.618

80 (26)

63 (41)

0.001

Wound infection, n (%)

22 (7)

13 (9)

0.619

19 (6)

16 (11)

0.106

Intra-abdominal abscess, n (%)

76 (25)

41 (27)

0.649

67 (22)

50 (33)

0.012

Pneumonia, n (%)

5 (2)

2 (1)

0.788

2 (1)

5 (3)

0.031

Bacteremia, n (%)

9 (3)

12 (8)

0.018

10 (3)

11 (7)

0.058

Ascites, n (%)

20 (7)

25 (16)

<0.001

29 (10)

16 (11)

0.739

Pleural effusion, n (%)

20 (7)

12 (8)

0.604

21 (7)

11 (7)

0.897

Mortality associated with surgery, n (%)

6 (2)

3 (2)

1.000

4 (1)

5 (3)

0.153

24 (17-34)

26 (19-38)

0.032

23 (17-34)

28 (19-37)

0.003

Maximum total bilirubin [mg/dl]

Postoperative hospital stay [days]

p values

Continuous variables are expressed as median (interquartile range).
Adjusted IBL [kg/ml]; intraoperative blood loss (IBL, ml) per body weight (kg)
PBL, proportional blood loss; PHLF, posthepatectomy liver failure;PHBL, posthepatectomy bile leakage; PMI, psoas
muscle index; PMD, psoas muscle de

-5-

p values

Table 3. Univariate and multivariate analyses of survival in patients with perihilar cholangiocarcinoma
undergoing major hepatectomy with extrahepatic bile duct resection
Univariate*
Variables

Multivariate**

Median survival time
n (%)

Hazard ratio

(months)

p values

0.132

[95% CI]

p values

1.27 [0.97-1.66]

0.077

Preoperative variables
Age [years]
 70

199 (44)

46.5

 70

257 (66)

48.4

Male

308 (68)

43.9

Female

148 (32)

55.6

3.5

183 (40)

42.8

3.6

273 (60)

54.2

Low (lowest tertile)

152 (33)

37.8

Normal (others)

304 (67)

54.2

Sex
0.120

Serum albumin [g/dl]
0.069

PMI
0.027

1.00 (reference)

PMD
Low (lowest tertile)

152 (33)

41.3

Normal (others)

304 (67)

50.2

0.729

Intraoperative variables
Adjusted IBL [ml/kg]
>22

178 (39)

36.9

22

278 (61)

61.6

Yes

183 (40)

35.8

No

273 (60)

53.7

0.002

1.33 [1.02-1.73]

0.036

1.00 (reference)

Combined vascular resection
<0.001

0.96 [0.71-1.31]

0.819

1.00 (reference)

Pathological variables
Pathological T category
pT4

217 (48)

30.9

pT1-3

239 (52)

91.5

Yes

201 (44)

29.9

No

255 (56)

105.0

Yes

53 (12)

21.3

No

403 (88)

58.8

Yes

104 (23)

25.6

No

352 (77)

61.6

<0.001

1.56 [1.10-2.20]

0.013

1.00 (reference)

Lymph node metastasis
<0.001

2.10 [1.57-2.81]

<0.001

1.00 (reference)

Distant metastasis
<0.001

1.77 [1.24-2.54]

0.002

1.00 (reference)

Pathological residual tumor
<0.001

1.67 [1.24-2.56]

<0.001

1.00 (reference)

Adjusted IBL [kg/ml]; intraoperative blood loss (IBL, ml) per body weight (kg)
PMI, psoas muscle mass index; PMD, psoas muscle density; CI, confidence interval. Bold p<0.050. #According to the
seventh edition of the AJCC staging manual. *Log-rank test, **Cox proportional hazard model.

-6-

Supplementary table 1. Association between postoperative complications and intraoperative blood loss
No. of patients (%)

Adjusted IBL [ml/kg] (IQR)

p values

Complications Clavien-Dindo ≥ 3
Absent

239 (52)

17.4 (12.1-26.7)

Present

217 (48)

19.8 (13.7-29.2)

Absent

375 (82)

16.8 (12.0-25.6)

Present

81 (18)

27.9 (21.0-45.9)

0.017

PHLF
<0.001

PHBL
Absent

338 (74)

17.7 (12.5-26.8)

Present

118 (26)

20.0 (13.8-30.4)

Absent

313 (69)

17.7 (12.6-26.4)

Present

143 (31)

20.7 (13.0-30.9)

Absent

421 (92)

18.0 (12.7-27.3)

Present

35 (8)

19.8 (13.2-29.2)

Absent

339 (74)

17.8 (12.6-26.7)

Present

117 (26)

19.8 (12.9-30.6)

Absent

449 (98)

18.1 (12.6-27.3)

Present

7 (2)

31.4 (26.8-37.8)

Absent

435 (95)

18.0 (12.6-27.3)

Present

21 (5)

24.5 (16.0-47.6)

Absent

411 (90)

17.7 (12.5-26.8)

Present

45 (10)

23.1 (16.7-30.2)

Absent

424 (93)

18.1 (12.5-27.6)

Present

32 (7)

22.7 (15.8-35.8)

0.034

Infectious complications
0.021

Wound infection
0.229

Intra-abdominal abscess
0.138

Pneumonia
0.008

Bacteremia
0.031

Ascites
0.010

Pleural effusion
0.048

Mortality associated with surgery
Absent

447 (98)

18.1 (12.6-27.3)

Present

9 (2)

28.7 (21.1-34.6)

0.023

Adjusted IBL [kg/ml]; intraoperative blood loss (IBL, ml) per body weight (kg)
IQR, interquartile range; PHLF, posthepatectomy live failure; PHBL posthepatectomy bile leakage. Bold, p<0.050

-7-

Figure 1
Representative images of computed tomography scans at the third vertebra and measurements of body composition
indices.
(A) A 57-year-old male.
(B) A 71-year-old female.

-8-

Figure 2
The correlations between the body composition indices and laboratory tests.
(A) Psoas muscle intensity (PMI) vs. hemoglobin (Hb)
(B) PMI vs. serum albumin.
(C) Psoas muscle density (PMD) vs. Hb
(D) PMD vs. serum albumin.

-9-

Figure 3
(A) Overall survival according to the psoas muscle index (PMI).
(B) Overall survival according to the psoas muscle density (PMD).
P values were calculated using the log-rank test.

- 10 -