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Osteocrin ameliorates adriamycin nephropathy via p38 mitogen-activated protein kinase inhibition

Handa, Takaya 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23805

2022.03.23

概要

ナトリウム利尿ペプチド(NPs)はポドサイトのナトリウム利尿ペプチド受容体(NPR)中のNPR1 を介し、細胞内cGMP を増加させ腎保護効果を示す。ポドサイト障害モデルであるアドリアマイシン(ADR)腎症の進展にp38 Mitogen-Activated Protein Kinase(p38 MAPK)のリン酸化が主要な役割を果たす。オステオクリン(OSTN)はNPs と類似構造を持つNPR3 阻害ペプチドで、NPR3 のNPs 分解作用を阻害し局所的なNPs 濃度を上昇させ、NPR1 signal を活性化させるが、腎臓での役割は未だ不明である。本研究はADR 腎症におけるOSTN の役割を検討した。C57BL/6J バックグラウンドの肝臓でOSTNを過剰発現し血中濃度が上昇するOSTN 過剰発現マウス及び野生型マウスをADR に感受性を持つBALB/c マウスと３回バッククロスした。それぞれを OSTN-Tg、コントロールマウス (CT)とし、ADR 負荷を加えた。免疫染色を用いて、全群でポドサイトにNPR3 が発現することを確認した。ADR 負荷後OSTN-Tg はCT よりアルブミン尿・デスミン陽性面積が低下し、電子顕微鏡で基底膜肥厚と足突起消失の改善を認めた。ADR 負荷後のCT で糸球体リン酸化p38 MAPK とCcl2 の発現亢進及びMAC-2 陽性細胞の集簇を認めたが、OSTN-Tg でその変化が消失した。以上は血中OSTN がポドサイト障害、p38 MAPK のリン酸化、炎症性サイトカイン発現を抑制することを示唆する。

同様に全身性OSTN ノックアウトマウス(OSTN KO)とコントロールマウス（CT）にADR負荷とp38 MAPK 阻害薬であるFR167653 を加えた。ADR 負荷に伴い、CT と比較してOSTNKO はアルブミン尿の増加・糸球体リン酸化p38 MAPK の亢進を認め、FR167653 投与によりアルブミン尿の増加・糸球体リン酸化p38 MAPK とCcl2 の遺伝子発現の亢進が消失した。以上から、OSTN KO のADR 腎症に伴うポドサイト障害及び炎症性サイトカイン発現に、リン酸化p38 MAPK が主要な役割を果たすことが示唆された。

同様に全身性NPR3 ノックアウトマウス(NPR3 KO)とOSTN-Tg を掛け合わせた二重変異マウス(Npr3-/-/OstnTg/+)、コントロールマウス（CT）にADR 負荷を加えた。NPR3 KO はCT と比較してアルブミン尿が改善傾向にあり、糸球体デスミン陽性面積が減少し、糸球体リン酸化p38 MAPK の亢進及びMAC-2 陽性細胞の糸球体内集簇が改善したが、NPR3 KO と二重変異マウス間ではいずれも有意差を認めなかった。NPR3 欠損がOSTN-Tg と同様ADR 腎症を軽減させること、NPR3 が持つNPs 分解作用を抑制するNPR3 KO の血漿中OSTN 濃度を上昇させても更なるADR 腎症の軽減効果は認めなかったことは、OSTN のADR 腎症軽減効果がOSTN のNPR3 抑制効果に依存するという仮説に矛盾しなかった。

マウス培養ポドサイト(MPC5)はADR 投与でデスミンとCcl2 の遺伝子発現が亢進するが、その亢進は心房性ナトリウム利尿ペプチド ANP と OSTN の共投与で抑制された。ADR とTNF-α の共投与はデスミン、Ccl2 とリン酸化p38 MAPK 発現を亢進するが、FR167653 の追加投与で発現亢進が抑制された。OSTNの投与でMPC5の細胞内cGMP濃度が上昇したが、NPR1ノックダウンMPC5 で細胞内cGMP 濃度上昇が抑制された。ADR 負荷に伴う培養ポドサイトのデスミン・Ccl2 発現亢進にリン酸化p38 MAPK が主要な役割を担い、OSTN はNPR3 阻害ペプチドとして作用することによりNPR1 signal を活性化させることが示唆された。

以上からOSTN はp38 MAPK 阻害を介してADR 腎症を軽減することが示唆された。

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