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PD-L1に対するsiRNAを封入したHVJ-Eはマウスグリオーマにおいて免疫抑制性の環境を改善し抗腫瘍効果を惹起する

杉井, 成志 筑波大学 DOI:10.15068/0002000916

2021.08.03

概要

1.1 膠芽腫 (glioblastoma) について
神経膠腫（glioma）は、脳の支持組織であるグリア細胞が発生起源とされる脳原発の腫瘍である（図 1）。原発性脳腫瘍の罹患率は、成人 10 万人あたり年間約 20~30人（米国）[1, 2]、本邦の調査では（全年齢）10 万当たり年間 14.1 人であるとされ る[3]。膠芽腫は全脳腫瘍の 10～15％を占める最も頻度の高い原発性の悪性脳腫瘍であり、罹患率は 10 万人あたり年間 1~2 人であり[3]、人口が 280 万人の茨城県では年間 30~50 人ほどの膠芽腫患者が新たに見つかる計算になる。膠芽腫は全年齢で発症しうるが、高齢者に多く、診断時の年齢のピークは 64 歳である。膠芽腫患者の大部分には脳腫瘍の家族歴がなく、膠芽腫のrisk factor として定まっているものは放射線治療等の電離放射線への暴露のみである。初発症状については腫瘍の局在や大きさに依存するが、頭痛 (50～60%)、てんかん発作 (20～50%)、神経症状（例；記憶障害、麻痺、感覚障害、視野障害、失語、認知機能低下、性格変化など）(10～40%)が多く、通常は数日から数週間の経過で徐々に悪化する[4, 5]。

世界保健機関（world health organization; WHO）の分類において、原発性脳腫瘍は悪性度が低く予後の良いものから順にgrade I～IV の４つに分けられるが、膠芽腫（glioblastoma; GBM）は grade IV に区分される最悪性の神経膠腫である[6]。現行の 2016 年版のWHO 分類において、脳腫瘍は、病理組織形態学的分類 (histological classification) と分子診断 (molecular information) の双方を加味して統合的に診断 (integrated diagnosis) することになっている。膠芽腫は組織学的には、好酸性でglial fibrillary acidic protein (GFAP) に染まる細胞質を持ち不整形でクロマチンに富んだ大小不同の核を伴う細胞が密に増生し、悪性を示唆する所見である壊死 (necrosis) と微小血管増殖 (microvascular proliferation) の像を伴っている（図 2）。膠芽腫の分子マーカーは近年様々なものが知られるようになったが、病理診断を行う上で必須の検査はisocitrate dehydrogenase (IDH) 変異であり、膠芽腫はIDH 変異の有無によってglioblastoma, IDH-wildtype とglioblastoma, IDH-mutant の２つに分けられている。神経膠腫でのIDH 変異の 90%程度はIDH1 R132H であり、この変異は免疫染色で検出することができるが、免疫染色でIDH 変異が陰性であった場合は、年齢等を加味してIDH1/2 のシークエンス解析を考慮する。IDH 変異は神経膠腫の予後因子であり、IDH 変異がある症例では野生型と比べて予後が良いことがわかっており[7]、 IDH 変異型の膠芽腫は、IDH 野生型の膠芽腫と比較して、おおよそ 2 倍の生存期間が見込まれる[8, 9]。しかしながら、膠芽腫のほとんどはIDH 野生型である。

膠芽腫に対する標準治療は、手術による可及的摘出と、それに続く放射線と化学療法の組み合わせである[10]。手術の目的は、病理診断を行うための検体を採取すること、および安全な最大限の腫瘍摘出を行うことである。膠芽腫は周囲脳へと浸潤しているため摘出境界の判別が難しく、また脳の機能部位に発生した腫瘍は手術による機能障害を防ぐために腫瘍を残存させざるを得ないことが少なくないため、腫瘍の肉眼的全摘出は必ずしも容易ではない。しかしながら、手術の摘出度が高いほど予後が延長することが明らかであり[11, 12]、神経学的機能を温存できる範囲で最大限の摘出を目指すことが肝要である（図 3）。また腫瘍の最大限摘出を行うことは、予後延長効果に加えて、生検術で得られるよりも多くの腫瘍検体を得ることができるため正確な病理診断（分子診断含む）を得られる確率が上がる（生検術で得られた検体における病理診断率は 90%程度とされる[13]）、腫瘍摘出によりステロイド（膠芽腫では腫瘍周囲の脳浮腫の改善目的にステロイドを投与することが少なくない）を減量・終了できるためステロイド関連の合併症を減らすことができる、などの利点がある。最大限の安全な摘出を行うための手術支援機器や手法として、ニューロナビゲーション、運動誘発電位 (motor evoked potential; MEP) などの神経モニタリング、5-アミノレブリン酸（5-aminolevulinic acid; 5-ALA）を用いた術中蛍光診断、術中MRI、覚醒下手術など様々なものがあり、私が所属する筑波大学附属病院脳神経外科（以下、当院とする）ではこれらを駆使しながら手術を行っている。摘出不能な病変や患者の状態から最小限の手術が望ましいときには、病理診断目的に生検術や部分摘出術を選択することになる。

病理診断確定後に化学放射線療法を行う。放射線を当てる範囲は腫瘍（もしくは腫瘍摘出腔）より通常１～２cm 広い範囲を標的とし、60Gy/30 分割の照射を化学療法と併用して行うことが一般的である。60Gy を超える線量の優位性はまだ証明されていない。当院では、通常のphoton beam（光子線）の放射線治療に加え、粒子線であるproton beam（陽子線）治療を行うことが可能であり、膠芽腫に対する陽子線の照射実績もある。現在までのところ膠芽腫に対する陽子線照射の優位性はまだ証明されていないものの、陽子線の特性から正常組織を避けながら病巣に集中した照射を行うことが可能であり、これによって腫瘍に対する照射線量をより増やすことが可能となるかもしれない。

膠芽腫に対する化学療法でエビデンスのある薬剤は唯一テモゾロミド（temozolomide; TMZ）のみである[10]。TMZ は経口のアルキル化薬であり、摘出術後の放射線治療期間中は 75 mg/m2 を連日内服し、放射線終了後は 150~200 mg/m2 を 4 週ごとに 5 日間連日内服をする。TMZ の抗腫瘍効果は、DNA 修復酵素である O6- methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) の発現量に強く影響されるため、膠芽腫では腫瘍のMGMT プロモーター領域のメチル化状態を解析することが推奨されている。MGMT プロモーター領域がメチル化されると、MGMT 遺伝子が silencingされてMGMT タンパクの発現が抑制され、TMZ によって損傷した DNA 修復機構が働かなくなり、結果として腫瘍細胞が死滅する。つまりは、MGMT プロモーターメチル化の膠芽腫では治療反応性が良く予後が延長する[14]。しかしながら膠芽腫に対して有効な薬剤はTMZ しかないため、MGMT プロモーター非メチル化の症例であってもTMZ での治療を行わざるを得ないのが実情である。

高齢者（>70 歳）や全身状態が悪い患者に対しては、化学放射線療法の有益性と毒性や有害事象等のリスクを天秤にかけ、MGMT プロモーターメチル化情報を加味した上で、化学放射線療法の期間を短くする（40Gy/15 分割など）、化学療法単独や放射線単独での治療を行うなどの対応を考慮している[15]。

その他、悪性神経膠腫に対して我が国で保険適応のある治療法と簡単な説明を以下に列挙する。

・ BCNU（bis-chloroethylnitrosourea）徐放性ポリマー (Gliadel®)[16]
手術の際に摘出腔の壁に留置してくるもので、BCNU が徐放性に組織へ浸透することで効果を発揮するとされる。日本では悪性神経膠腫に対して初発・再発ともに保険適応があるが、初発膠芽腫に対する生存期間延長のエビデンスがないことが問題として挙げられる。現在、前向きランダム化多施設共同試験が進行中である (JCOG1703)。当院では再発膠芽腫に対する再摘出術時に使用を考慮している。

・ 抗 VEGF（vascular endothelial growth factor）抗体薬（bevacizumab; BEV）
日本では初発・再発問わず悪性神経膠腫に対して承認されているが、米国では再発悪性神経膠腫のみ、ヨーロッパでは認可されていない。初発膠芽腫に対するランダム化比較試験により、BEV は無増悪生存期間 (progression-free survival; PFS)を有意に延長させるものの、全生存期間（overall survival; OS）は延長させないという結果であった[17, 18]。再発膠芽腫に対してもPFS を延長するものの有意な OS 延長効果はなかったが、BEV 投与によりステロイドの使用量を減らすことが可能であった[19]。当院では再発膠芽腫か、腫瘍の十分な減量手術が不能の初発膠芽腫に対して投与を行っている。

・ 光線力学療法 (photodynamic therapy; PDT)
悪性神経膠腫に対するPDT の報告は日本からの 2 編のみであり[20, 21]、phase III のランダム化比較試験は実施されていない。日本では 2013 年に初発・再発の悪性神経膠腫に対して承認されたが、米国やヨーロッパなどの海外では承認されていない。当院では再発膠芽腫の再摘出症例に対してPDT の併用を考慮している。

・ 交流電場腫瘍治療システム（NovoTTF-100A システム）
剃毛して頭皮に電極パッドを貼り、脳腫瘍を含めた頭部に 200 kHz の交流電場を持続的に発生させる装置を使用する治療であり、電場を形成することで電荷を帯びたtubulin に作用して有糸分裂紡錘体の形成を障害し、有糸分裂を阻害することで効果を発揮するとされる[22]。日本では 2018 年に初発膠芽腫に対して保険適応となった。

上記のように様々な治療法が開発承認されてきているが、膠芽腫における OS 中央値は 20 ヶ月未満、5 年生存率は約 10%と、集学的治療を行ったとしてもいまだ治療が困難な疾患の一つである[23, 24]。膠芽腫が難治な理由としては、①脳という特殊な臓器に発生する浸潤性の腫瘍であるため、周囲脳を含めた拡大摘出には限界があること、②術後療法である化学療法・放射線療法に対して抵抗性があり、残存腫瘍を完全に排除することが困難であること、が考えられる[25]。ゆえに、今まで行われてきた治療法に加えて、新たな視点からの治療戦略の開発が切に望まれている。

近年、宿主のもつ免疫系が、神経膠腫をはじめとする悪性腫瘍の排除に非常に重要な働きをしていることが分かってきた。しかしながら悪性腫瘍の自然治癒が困難であることが示すように、悪性腫瘍は免疫系による破壊を回避するような巧みな仕組みを有している。すなわち、免疫抑制性のサイトカインの誘導、免疫チェックポイント分子の発現、制御性T リンパ球（regulatory T lymphocyte; Treg）等の免疫抑制性の細胞動員などに代表される免疫抑制性の腫瘍微小環境（tumor microenvironment; TME）の構築である[26–29]。

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