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Adiponectin receptor 1遺伝子多型の開腹術後痛とがん性疼痛の重症度への影響

蜷川, 純 東京大学 DOI:10.15083/0002005126

2022.06.22

概要

背景)アディポネクチンは脂肪細胞から分泌される抗炎症性サイトカインであり、受容体としてADIPOR1とADIPOR2の2つが同定されている。アディポネクチンはADIPOR1、ADIPOR2を介してadenosine monophosphate protein kinase(AMPK)や peroxisome proliferator activated receptor α(PPAR-α)を活性化させることで抗炎症作用を発揮し、更に、これらの経路の活性化により、tumor necrosis factorα(TNFα)やインターロイキン(IL)-6などの炎症性サイトカインの産生を抑制することで抗炎症効果を発揮することが示されている。

一方、疼痛強度に関連する様々な遺伝子一塩基多型(single nucleotide polymorphisms: SNPs)が、これまでに報告されている。例えば、IL-1に関連する遺伝子のSNPsは、炎症性サイトカインの産生促進による局所炎症の増強や、侵害受容器の閾値低下に影響を及ぼし、疼痛閾値の個人差に影響すると考えられる。そこで我々はアディポネクチンの抗炎症作用に着目し、アディポネクチン受容体の遺伝子多型が炎症性疼痛強度の個人差に関連しているとの仮定を立て、術後痛とがん性疼痛でその仮定を検討した。

実験1方法と結果)ADIPOR1遺伝子上の17SNPsとADIPOR2遺伝子上の27SNPsと、開腹手術を受けた患者56名の術後痛強度との関連を調査したところ、ADIPOR1のSNPであるrs12045862のマイナーアレルホモ接合体群(minor)は、メジャーアレルホモ接合体群(major)、ヘテロ接合体群(hetero)のどちらと比較しても術後痛が有意に強かった。また、minor群と「major群+hetero群」の2群に分けたところ、術後痛の強度はminor群で有意に強かった。

実験2方法と結果)rs12045862のSNPが、がん性疼痛を有する患者88名の疼痛強度と関連するかどうかを調査したところ、がん性疼痛の強度は各群間で有意差を認めなかった。また、major+hetero群とminor群で比較したところ、疼痛強度に有意差を認めなかった。

考察)ADIPOR1遺伝子上のrs12045862SNPは何らかのメカニズムで術後痛の悪化に寄与していることが示唆された。そのメカニズムの一つとして、rs12045862のマイナーアレルホモを持つ患者では、ADIPOR1の細胞内シグナル伝達が減弱しており、それにより増加したTNAαやIL-6などの炎症性サイトカインが末梢神経終末において侵害受容ニューロンを感作し、炎症性疼痛の疼痛閾値を下げ、術後痛の悪化に寄与した可能性がある。一方で、ADIPOR1によって活性化されるシグナル伝達として、AMPK経路の他にp38mitogen-activated protein kinase(MAPK)経路が知られているが、炎症性疼痛モデルや術後痛モデルのラットにおいては、p38MAPKの活性化が脊髄ミクログリアで観察され、痛覚過敏と関連すると報告されている。また、ADIPOR1はマウスにおいて脊髄のミクログリアに高度に発現していると報告されている。これらの知見より、ADIPOR1の遺伝子多型はp38MAPK経路を介して炎症性疼痛の悪化に関与している可能性も考えられる。

本研究では、アディポネクチン受容体のシグナル伝達を介した機能に関する詳細の検討ができていないため、今後、アディポネクチンの血中濃度や、アディポネクチン受容体を介したシグナル伝達により修飾を受ける炎症性サイトカインの血中濃度を含めた検討をしていきたい。

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