Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade

概要

[目的(Purpose)]
近年、抗PD-1/PD-L1抗体などの免疫チェックポイント阻害薬（ICI)が種々の悪性腫瘍に対して適応拡大されている。副作用としての急性発症/劇症1型糖尿病は、今後さらに増加すると予測されるが、有効な治療法が確立していない。間葉系幹細胞(HSC）は細胞治療として、抗線維化、組織再生、及び免疫調節に機能するとされる。当研究室ではMSC投与が大動脈縮容（TAC)モデルマウスにおいて心機能を改善すること、その作用は血中のアディポネクチン（APN)、MSCに発現する「ーカドヘリンに規定されるMSCのエクソソーム（Exo)産生に依存することを見出した。今回、ICIに誘発される1型糖尿病に対するISCの治療効果を明らかにすることを目的として検討を閉始した。

[方法ならびに成繢(Methods/Results)]
10週齢、雄性NOD/ShiJc1マウスに、抗PD-L1モノクローナル抗体を投与することで、1型糖尿病が発症することを確認した。また同時にヒト脂肪由来WSC(hAD-asc）を投与して血糖推移を検討した。さらに、膵臓の組織学的解析およびインスリン含有量の比較を行ない、「細胞およびCxc19陽性の細胞障害性マクロファージ(1¢）の浸潤を精査した。またビト健常降と抗PD-1抗体（nivolumab)および抗CTLA-4抗体(ipilimumab）投与後に劇症1型糖尿病を発症した症例の膵臓の免疫染色を行ない、上記の免疫細胞浸潤の有無を検討した。さらに、上記モデルにおけるMSCの効果発現メカニズムを検討するため、PKHラベルしたhuSCの局在評価、husc由来血中Exの定量、並びにサイトカインのアレイ評価を行なった。

抗P-L1抗体投与群では64のマウスで糖尿病を発症したが、hAD-ASC投与によって19%と有意に抑制された。hAD-HSC投与群では勝&細胞面積割合および勝インスリン含有量が保たれていた。免疫染色では、抗PDーム1抗体投与により膵島内のCD3陽性T細胞とCxc19陽性のが有意に増加しており、β細胞間隙への浸潤を認めた。hAD-HSC投与群では「細胞とCxc19陽性いのは抗PD-L1抗体単独投与群と比較して有意に少なく、hAD-HSC投与により落島内、特に＆細胞間隙への免疫細胞浸潤が抑制されていた。また、ICI投与により劇症1型糖尿病を発症後、2年経過した症例の膵島においても、CD3陽性T細胞およびCxc19陽性Nの存在を認めた。また、NODマウスモデルにおいて、投与したSCは所に高密度に存在し、HSC投与群でhiSCに由来する血中Exoの普明な増加およびエレー，エ-8の増加を認めた。

これらの結果より、MSC移植治療は、抗PD-L1抗体をはじめとするICIに伴う1型糖尿病の発症を抑制する可能性が示唆された。MはExoの主要な標的細胞とされており、Cxc19陽性Mのの数的減少及び位置的な変化にASCが産生するExoが寄与している可能性が考えられる。

[総括(Conclusion)]
NSC移植治療は、抗PD-L1抗体を始めとするICIに伴う1型糖尿病の発症を抑制する可能性が示唆された。