LSR promotes epithelial ovarian cancer cell survival under energy stress through the LKB1-AMPK pathway

概要

〔目的(Purpose)〕
　我々は、新規癌抗原Lipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR)の高発現が、卵巣癌の予後不良因子であることを報告した。LSRは接着分子の1つだが、がんの進行における役割については不明な点が多い。過去の報告で、LSRの knockoutで示されたがん形質は、AMP-activated kinase (AMPK)の代謝賙節機能の破綻による、富栄養条件での過剰な細胞増殖とエネルギーストレス下での急速な細胞死虢導の結果起こる現象と極めて類似する。 AMPKS性の制御には、接着分子の発現と上流キナーゼliver kinase Bl (LKB1)の細胞膜への局在が重要な要素であることから、我々はLKB1-AMPKシグナル経路に着目し、がん形質を特徴づけるLSRの役割について調べた。

〔方法ならびに成績(Methods/Results)〕
　卵巣癌細胞株OVISEとSKOV3を用いて、LSRの発現抑制あるいは発現導入後、免疫細胞染色によるLKB1の局在解析、Western blottingによるAMPKとその下流シグナルの応答解析、クリスタルバイオレット法による生細胞数の比較、免疫組織化学染色によるKi-67陽性細胞数の比較などを実施した。
　In wTroにおいて、LSR発現導入はLKB1の細胞膜への局在を促し、AMPK活性化剤5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside(AICAR)存在下でのphospho-AMPKa(Thrl72)の発現を増大させた。さらに、グルコース飢餓状態でAMPKの活性化を亢進させる一方、ストレス応答シグナルStress-activated protein kinase (SAPK)/Jun amino terminal kinase (JNK)の活性を減弱させ、細胞死を抑制した(p < 0.01)。In vivoにおいてLSR発現抑制株のxenograftマウス群における腫瘍体積は有意に低値であった(p<0.01)。この腫瘍組織ではphospho-AMPKa(Thrl72)の発現が減弱し、Ki-67陽性細胞の割合が有意に減少していた(p<0.01)。
　
〔総括(Conclusion)〕
　LSRはLKB1を介したAMPK活性を制御し、生体内のがん微小環境でエネルギーストレス下にあるがん細胞の生存を支持し、卵巣癌の進行に貢献する。