リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「オレキシン受容体拮抗薬による睡眠・覚醒状態の改善を介した糖尿病治療基盤の創出」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

オレキシン受容体拮抗薬による睡眠・覚醒状態の改善を介した糖尿病治療基盤の創出

今 寛太 富山大学

2020.03.24

概要

グルコースは生体のエネルギー源として重要であり、インスリンやグルカゴンなどのホルモンによって血糖値の恒常性が維持されている。その機構として、従来、ホルモンによる肝臓、骨格筋、脂肪組織などでの末梢作用が主に着目されてきた。しかし、血糖値は常時一定に保たれるのではなく、24 時間の概日リズムや、摂食、運動、睡眠・覚醒などの生体活動に応じて変動する。近年、その動的制御に対応する機構として脳を介する臓器連関の重要性が見出された。特に視床下部は、網膜から受容した外界の光情報をもとに、睡眠・覚醒サイクル、摂食行動および糖代謝機能を同調させ、代謝恒常性の維持に寄与する。そのため、生体リズムを破綻させる睡眠障害は代謝障害を誘発し、2型糖尿病の発症リスクを増加させる。

視床下部の神経ペプチドであるオレキシンは、覚醒時に多く発現し、睡眠時に減少する日 内変動を示す。オレキシンは、脳広域に発現する 1 型および 2 型オレキシン受容体を介して覚醒の安定化、摂食行動の促進、活動量の亢進などを誘発する。また、視床下部オレキシン神経系の活性化は交感神経系を介して肝臓における糖産生を促進する。そのため、オレキシンの発現や作用が異常亢進すると、過度な覚醒や代謝異常を誘発する可能性が指摘されている。実際に、1 型および 2 型オレキシン受容体を同程度の親和性で競合阻害するデュアルオレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントは、休息期の過度なオレキシン神経系の活性を抑制することで睡眠障害を改善でき、不眠症治療薬として本邦や米国にて臨床利用されている。しかし、本薬物による睡眠の改善が肥満や2型糖尿病の治療に有効かは不明である。そこで本研究では、2型糖尿病マウスにおいて、休息期のオレキシン作用の抑制が睡眠と糖代謝に及ぼす影響を薬理学的に解析し、睡眠と糖代謝の連係機構を標的とした糖尿病の時間治療の可能性を追究した。

1. オレキシン受容体拮抗薬による2型糖尿病 db/db マウスの睡眠障害の改善効果[1,2]
デュアルオレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントによる睡眠促進効果は主に正常マウスにおいて実証されてきたが、2型糖尿病病態における睡眠障害に及ぼす影響は不明である。そこで、2型糖尿病モデル db/db マウスと非糖尿病のdb/m+マウスの脳波・筋電図を測定し、スボレキサントの薬効を解析した。まず、生理食塩水投与群の睡眠・覚醒状態を解析した結果、db/m+マウスに比べ、db/db マウスでは明期(休息期)における覚醒時間の増加とノンレム睡眠時間が減少し、糖尿病に伴う睡眠障害を認めた。次に、明期の開始時に、スボレキサントを単回または 7 日間連日経口投与した結果、db/db マウスのノンレム睡眠時間およびレム睡眠時間が増加し、覚醒時間が減少した。このように、スボレキサントは db/db マウスの睡眠障害を改善することが示された。さらに、スボレキサントの誘導体である DORA や 2型オレキシン受容体選択的拮抗薬[Type-2 Selective Orexin Receptor Antagonist (2-SORA)]が db/db マウスの睡眠・覚醒状態に与える影響を解析した結果、いずれの薬物も休息期の開始時に投与した場合、ノンレム睡眠時間を増加させ、覚醒時間を減少させた。一方、1 型オレキシン受容体選択的拮抗薬[Type-1 Selective Orexin Receptor Antagonist (1-SORA)]は正常マウスにおいて単独では睡眠を促進しないことが報告されている。そこで、db/db マウスの睡眠障害に対する 1-SORA の効果を解析したが、睡眠・覚醒状態に変化は認められなかった。以上の結果から、オレキシン受容体拮抗薬は 2 型糖尿病に伴う睡眠障害に対しても有効であり、その作用は主に 2 型オレキシン受容体の抑制を介することが示された。

2. オレキシン受容体拮抗薬による2型糖尿病 db/db マウスの耐糖能異常改善効果[1, 2]
前項において、オレキシン受容体拮抗薬が db/db マウスの睡眠障害を改善することを実証した。そこで、オレキシン受容体拮抗薬による睡眠障害の改善が糖代謝を改善する可能性を検証した。スボレキサントを休息期の開始時に単回経口投与し、グルコース負荷試験を実施した結果、耐糖能には変化を認めなかった。しかし、スボレキサントを休息期に連日投与した結果、投与 2-4 週目において耐糖能の改善を認めた。このとき、インスリン負荷試験でのインスリン感受性、インスリン標的組織である肝臓、白色脂肪組織および骨格筋におけるインスリン-Akt シグナルは不変であった。また、体重、酸素消費量、二酸化炭素排出量およびエネルギー消費量にも変化を認めなかった。そこでスボレキサントによる耐糖能の改善機序を生化学的に解析した結果、db/db マウスの肝臓において、糖新生律速酵素phosphoenolpyruvate carboxy kinase (Pepck) および peroxysome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (Pgc1α)の mRNA 発現が減少した。したがって、スボレキサントは肝糖産生の異常亢進を抑制し、耐糖能を改善することが示された。

さらに、1-SORA, 2-SORA および DORA を用いて、各オレキシン受容体サブタイプの拮抗薬が糖代謝に与える影響を比較解析した。休息期の開始時に 3 週間連日投与した結果、いずれの薬物も db/db マウスの耐糖能を改善した。このとき、インスリン感受性およびエネルギー消費量には変化を認めなかった。そこでこれらの薬物による耐糖能の改善機序を解明するため、代謝異常の基盤である慢性炎症の状態を解析した結果、DORA および 2-SORA 投与群では、肝臓における慢性炎症関連因子Tumor necrosis factor α (Tnfα) および Caspase 1 (Casp1)の mRNA 発現量の減少を認めた。また、DORA および 1-SORA 投与群では、内臓脂肪組織におけるマクロファージマーカーEGF-like module-containing mucin-like hormone receptor-like 1 (Emr1) や Tnfαの mRNA の減少を認めた。以上の結果から、休息期における 2 型および 1 型オレキシン受容体の抑制はそれぞれ db/db マウスの肝臓および内臓脂肪組織における慢性炎症を抑制し、DORA は両効果の併発により耐糖能を改善することが示された。

3. 2型糖尿病の耐糖能改善に関わる「睡眠—糖代謝の連係機構」の存在可能性の検証[1, 2]
前項までの研究により、db/db マウスの睡眠障害はオレキシン受容体拮抗薬の休息期における単回投与で改善できるが、耐糖能異常の改善には 3 週間以上の投与を必要とすることが示された。しかし、1-SORA が睡眠とは独立した機序で糖代謝改善効果を発揮したことから、 DORA による耐糖能の改善が、睡眠・覚醒を基盤とする生体リズムの改善と直接的に関連するかは不明である。そこで、オレキシン受容体拮抗薬の投与時刻を変更し、生体リズムに合致しない睡眠を誘発した状態での糖代謝機能の変化を解析した。まず、2型糖尿病 db/db マウスに対しスボレキサントを休息期ではなく覚醒期の開始時に連日投与した結果、耐糖能の改善は認められなかった。また、1-SORA、2-SORA および DORA を覚醒期に投与した場合も、 db/db マウスの糖代謝に変化を認めなかった。このことから、db/db マウスにおける耐糖能異常の改善には、休息期のオレキシン作用の抑制が必要であることが示唆された。次に、末梢性オレキシン受容体の寄与を検討するために血液脳関門—非透過性デュアルオレキシン受容体拮抗薬(DORA-P)を休息期開始時に連日投与した。その結果、DORA-P による体重、耐糖能およびインスリン感受性の有意な変化は認められず、末梢性オレキシン受容体の抑制は代謝機能に影響しないことが示された。また、GABAA 受容体作動薬による鎮静的な催眠効果も代謝改善を誘発する可能性を検証するため、ジアゼパムを休息期開始時に db/db マウスに連日投与した。しかし、体重、耐糖能およびインスリン感受性は変化しなかった。したがって、耐糖能の改善と連係する睡眠は GABAA 受容体系ではなく、オレキシン受容体系と密接に関連することが示唆された。以上の結果から、生理的な睡眠を誘発するオレキシン受容体拮抗薬は2型糖尿病の睡眠障害の改善に加え、代謝異常の改善にも有効であることが示された。

結論
本研究では、生体リズムを基盤として調節される睡眠・覚醒状態および糖代謝を標的とし、視床下部オレキシン神経系の抑制による時間治療の可能性を追究した。その結果、2型糖尿病マウスにおいて、オレキシン受容体拮抗薬はまず睡眠障害を改善し、その後に糖代謝を改善することを見出した。しかもその効果は投与時刻依存的であった。さらに、オレキシン受容体サブタイプの寄与を薬理学的に解析した結果、睡眠の改善には 1 型よりも 2 型オレキシン受容体の抑制が重要であった。一方、代謝の改善には、1 型と 2 型オレキシン受容体拮抗薬はそれぞれ異なる作用機序で耐糖能を改善し、DORA は両者の有益な作用を併せ持つことで効果的に糖代謝を改善したと考えられる。また、異なる睡眠状態を誘発するオレキシン受容体拮抗薬と GABAA 受容体作動薬が代謝機能に対して異なる影響を及ぼしたことから、代謝の改善には睡眠の質の改善が重要な因子であると考えられる。このように、睡眠障害と2型糖尿病の悪循環を防止するために、オレキシン受容体拮抗薬による薬物治療の有用性が示唆された。以上より、24 時間社会化および高齢化が進行する現代社会で不眠症を伴う2型糖尿病患者に対する対処法が求められる中、オレキシン受容体を標的とした「睡眠-代謝の連係機構」の改善を基盤とする新しい糖尿病の時間治療の概念とその重要性が示された。

参考文献

Amano H, Fukuda Y, Yokoo T, Yamaoka K. (2018) Interleukin-6 level among shift and night workers in Japan: Cross-sectional analysis of the J-HOPE study. J Atheroscler Thromb. 25:1206-14

Asai Y, Sano H, Miyazaki M, Iwakura M, Maeda Y, Hara M. (2019) Suvorexant (Belsomra® tablets 10, 15, and 20 mg): Japanese drug-use results survey. Drugs R D. 19:27-46

Betschart C, Hintermann S, Behnke D, Cotesta S, Fendt M, Gee CE, Jacobson LH, Laue G, Ofner S, Chaudhari V, Badiger S, Pandit C, Wagner J, Hoyer D. (2013) Identification of a novel series of orexin receptor antagonists with a distinct effect on sleep architecture for the treatment of insomnia. J Med Chem. 56:7590-607

Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. (2016) Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. J Physiol. 594:5781-90

Born S, Gauvin DV, Mukherjee S, Briscoe R. (2017) Preclinical assessment of the abuse potential of the orexin receptor antagonist, suvorexant. Regul Toxicol Pharmacol. 86:181-92

Castro-Diehl C, Diez Roux AV, Redline S, Seeman T, McKinley P, Sloan R, Shea S. (2016) Sleep duration and quality in relation to autonomic nervous system measures: the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Sleep. 39:1927-40

Van Cauter E, Spiegel K, Tasali E, Leproult R. (2008) Metabolic consequences of sleep and sleep loss. Sleep Med. 9:S23-8

Chaput JP, Després JP, Bouchard C, Tremblay A. (2008) The association between sleep duration and weight gain in adults: a 6-year prospective study from the Quebec Family Study. Sleep. 31:517-23

Cox CD, Breslin MJ, Whitman DB, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Lemaire W, Bruno JG, Reiss DR, Harrell CM, Murphy KL, Garson SL, Doran SM, Prueksaritanont T, Anderson WB, Tang C, Roller S, Cabalu TD, Cui D, Hartman GD, Young SD, Koblan KS, Winrow CJ, Renger JJ, Coleman PJ. (2010) Discovery of the dual orexin receptor antagonist [(7R)-4-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1-yl][5-methyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]methanone (MK-4305) for the treatment of insomnia. J Med Chem. 53:5320-32

Dorheim SK, Bondevik GT, Eberhard-Gran M, Bjorvatn B. (2009) Sleep and depression in postpartum women: a population-based study. Sleep. 32:847-55

Etori K, Saito YC, Tsujino N, Sakurai T. (2014) Effects of a newly develped potent orexin-2 receptor-selective antagonist, compound 1m, on sleep/wakefulness states in mice. Front Neurosci. 8:8

Fan Y, Jiang E, Hahka T, Chen QH, Yan J, Shan Z. (2018) Orexin A increases sympathetic nerve activity through promoting expression of proinflammatory cytokines in Sprague Dawley rats. Acta Physiologica. 222:e13011

Fox SV, Gotter AL, Tye SJ, Garson SL, Savitz AT, Uslaner JM, Brunner JI, Tannenbaum PL, McDonald TP, Hodgson R, Yao L, Bowlby MR, Kuduk SD, Coleman PJ, Hargreaves R, Winrow CJ, Renger JJ. (2013) Quantitative electroencephalography within sleep/wake states differentiates GABAA modulators eszopiclone and zolpidem from dual orexin receptor antagonists in rats. Neuropsychopharmacology. 38:2401-8

Goncalves AC, Tank J, Diedrich A, Hilzendeger A, Plehm R, Bader M, Luft FC, Jordan J, Gross V. (2009) Diabetic hypertensive leptin receptor-deficient db/db mice develop cardioregulatory autonomic dysfunction. Hypertension. 53:387-92

Gotter AL, Webber AL, Coleman PJ, Renger JJ, Winrow CJ. (2012) International union of basic and clinical pharmacology. LXXXVI. Orexin receptor function, nomenclature and pharmacology. Pharmacol Rev. 64:389-420

Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R, Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ. (2012) Orexin receptors as therapeutic drug targets. Prog Brain Res. 198:163-88

Gotter AL, Forman MS, Harrell CM, Stevens J, Svetnik V, Yee KL, Li X, Roecker AJ, Fox SV, Tannenbaum PL, Garson SL, Lepeleire ID, Calder N, Rosen L, Struyk A, Coleman PJ, Herring WJ, Renger JJ, Winrow CJ. (2016) Orexin 2 receptor antagonism is sufficient to promote NREM and REM sleep from mouse to man. Sci Rep. 6:27147

Gottlieb DJ, Punjabi NM, Newman AB, Resnick HE, Redline S, Baldwin CM, Nieto FJ. (2005) Association of sleep time with diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Intern Med. 165:863-7

Gottlieb DJ, Redline S, Nieto FJ, Baldwin CM, Newman AB, Resnick HE, Punjabi NM. (2006) Association of usual sleep duration with hypertension: the Sleep Heart Health Study. Sleep. 29:1009-14

Guarino D, Nannipieri M, Iervasi G, Taddei S, Bruno RM. (2017) The role of the autonomic nervous system in the pathophysiology of obesity. Front Physiol. 8:665

Hall MH, Muldoon MF, Jennings JR, Buysse DJ, Flory JD, Manuck SB. (2008) Self-reported sleep duration is associated with the metabolic syndrome in midlife adults. Sleep. 31:635-43

Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Tominaga H, Ishikawa Y, Hosokawa N, Ambai S, Kawabe Y, Uchida S, Nakajima R, Saitoh T, Kanda T, Vogt K, Sakurai T, Nagase H, Yanagisawa M. (2017) Nonpeptide orexin type-2 receptor agonist ameliorates narcolepsy-cataplexy symptoms in mouse models. Proc Natl Acad Sci U S A. 114:5731-6

Irwin MR, Wang M, Campomayor CO, Collado-Hidalgo A, Cole S. (2006) Sleep deprivation and activation of morning levels of cellular and genomic markers of inflammation. Arch Intern Med. 166:1756-62

Irwin MR, Olmstead R, Carrillo C, Sadeghi N, Breen EC, Witarama T, Yokomizo M, Lavretsky H, Carroll JE, Motivala SJ, Bootzin R, Nicassio P. (2014) Cognitive behavioral therapy vs. Tai Chi for late life insomnia and inflammatory risk: a randomized controlled comparative efficacy trial. Sleep. 37:1543-52

Irwin MR, Olmstead R, Carroll JE (2016) Sleep disturbance, sleep duration, and inflammation: a systematic review and meta-analysis of cohort studies and experimental sleep deprivation. Biol Psychiatry. 80:40-52

Jackson KL, Dampney BW, Moretti JL, Stevenson ER, Davern PJ, Carrive P, Head GA. (2016) Contribution of orexin to the neurogenic hypertension in BPH/2J mice. Hypertension. 67:959-69

Kaczmarek P, Skrzypski M, Pruszynska-Oszmalek E, Sassek M, Kolodziejski PA, Billert M, Szczepankiewicz D, Wojciechowicz T, Maechler P, Nowak KW, Strowski MZ. (2017) Chronic orexin-A (hypocretin-1) treatment of type 2 diabetic rats improves glucose control and beta-cell functions. J Physiol Pharmacol. 68:669-81

Lan F, Misu H, Chikamoto K, Takayama H, Kikuchi A, Mohri K, Takata N, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Takeshita Y, Noda H, Matsumoto Y, Ota T, Nagano T, Nakagen M, Miyamoto K, Takatsuki K, Seo T, Iwayama K, Tokuyama K, Matsugo S, Tang H, Saito Y, Yamagoe S, Kaneko S, Takamura T. (2014) LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance. Diabetes. 63:1649-64

Laposky AD, Bradley MA, Williams DL, Bass J, Turek FW. (2008) Sleep-wake regulation is altered in leptin-resistant (db/db) genetically obese and diabetic mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 295:R2059-66

Lee SWH, Ng KY, Chin WK. (2017) The impact of sleep amount and sleep quality on glycemic control in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 31:91-101

Lewis PA, Knoblich G, Poe G. (2018) How memory replay in sleep boosts creative problem solving. Trends Cogn Sci. 22:491-503

Mayoral Monibas R, Johnson AM, Osborn O, Traves PG, Mahata SK. (2016) Distinct hepatic macrophage populations in lean and obese mice. Front Endocrinol. 7:152

Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, Regan MM, Price NJ, Dinges DF, Mullington JM. (2004) Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 43:678-83

Minehira D, Takahara S, Adachi I, Toyooka N. (2014) Laboratory and practical synthesis of suvorexant, a selective dual orexin receptor antagonist. Tetrahedron Lett. 55:5778-80

Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, Ando H, Takeshita Y, Ota T, Sakurai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Yamashita T, Honda M, Miyamoto K, Kubota T, Kubota N, Kadowaki T, Kim HJ, Lee IK, Minokoshi Y, Saito Y, Takahashi K, Yamada Y, Takakura N, Kaneko S. (2010) A liver-derived secretory protein, selenoprotein P, causes insulin resistance. Cell Metab. 12:483-95

Nedeltcheva AV, Kessler L, Imperial J, Penev PD. (2009) Exposure to recurrent sleep restriction in the setting of high caloric intake and physical inactivity results in increased insulin resistance and reduced glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 94:3242-50

Ohkuma T, Fujii H, Iwase M, Kikuchi Y, Ogata S, Idewaki Y, Ide H, Doi Y, Hirakawa Y, Nakamura U, Kitazono T. (2013) Impact of sleep duration on obesity and the glycemic level in patients with type 2 diabetes: the Fukuoka Diabetes Registry. Diabetes care. 36:611-7

Park JH, Shim HM, Na AY, Bae JH, Im SS, Song DK. (2015) Orexin A regulates plasma insulin and leptin levels in a time-dependent manner following a glucose load in mice. Diabetologia. 58:1542-50

Qi D, Rodrigues B. (2007) Glucocorticoids produce whole body insulin resistance with changes in cardiac metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 292:E654-67

Qian J, Scheer FAJL. (2016) Circadian system and glucose metabolism: Implications for physiology and disease. Trends Endocrinol Metab. 27:282-93

Ramirez AD, Gotter AL, Fox SV, Tannenbaum PL, Yao L, Tye SJ, McDonald T, Brunner J, Garson SL, Reiss DR, Kuduk SD, Coleman PJ, Uslaner JM, Hodgson R, Browne SE, Renger JJ, Winrow CJ. (2013) Dual orexin receptor antagonists show distinct effects on locomotor performance, ethanol interaction and sleep architecture relative to gamma-aminobutyric acid-A receptor modulators. Front Neurosci. 7:254

Rhyne DN, Anderson SL. (2015) Suvorexant in insomnia: efficacy, safety and place in therapy. Ther Adv Drug Saf. 6:189-95

Ross LE, McLean LM. (2006) Anxiety disorders during pregnancy and the postpartum period: a systematic review. J Clin Psychiatry. 67:1285-98

Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. (1998) Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 92:573-85

Saxton SN, Withers SB, Heagerty AM. (2019) Emerging roles of sympathetic nerves and inflammation in perivascular adipose tissue. Cardiovasc Drugs Ther. 33:245-59

Schwartz MW, Seeley RJ, Tschöp MH, Woods SC, Morton GJ, Myers MG, D'Alessio D. (2013) Cooperation between brain and islet in glucose homeostasis and diabetes. Nature. 503:59-66

Senador D, Kanakamedala K, Irigoyen MC, Morris M, Elased KM. (2009) Cardiovascular and autonomic phenotype of db/db diabetic mice. Exp Physiol. 94:648-58

Spiegel K, Sheridan JF, Van Cauter E. (2002) Effect of sleep deprivation on response to immunization. JAMA. 288:1471-2

Stranges S, Dorn JM, Cappuccio FP, Donahue RP, Rafalson LB, Hovey KM, Freudenheim JL, Kandala NB, Miller MA, Trevisan M. (2010) A population-based study of reduced sleep duration and hypertension: the strongest association may be in premenopausal women. J Hypertens. 28:896-902

Strawn JR, Pyne-Geithman GJ, Ekhator NN, Horn PS, Uhde TW, Shutter LA, Baker DG, Geracioti TD Jr. (2010) Low cerebrospinal fluid and plasma orexin-A (hypocretin-1) concentrations in combat-related posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology. 35:1001-7

Stump CA, Cooke AJ, Bruno J, Cabalu TD, Gotter AL, Harell CM, Kuduk SD, McDonald TP, O'Brien J, Renger JJ, Williams PD, Winrow CJ, Coleman PJ. (2016) Discovery of highly potent and selective orexin 1 receptor antagonists (1-SORAs) suitable for in vivo interrogation of orexin 1 receptor pharmacology. Bioorg Med Chem Lett. 26:5809-14

Szabo ST, Thorpy MJ, Mayer G, Peever JH, Kilduff TS. (2019) Neurobiological and immunogenetic aspects of narcolepsy: Implications for pharmacotherapy. Sleep Med Rev. 43:23-36

Taheri S, Lin L, Austin D, Young T, Mignot E. (2004) Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med. 3:e62

Tao R, Wang C, Stöhr O, Qiu W, Hu Y, Miao J, Dong XC, Leng S, Stefater M, Stylopoulos N, Lin L, Copps KD, White MF. (2018) Inactivating hepatic follistatin alleviates hyperglycemia. Nat Med. 24:1058-69

Tasali E, Leproult R, Ehrmann DA, Van Cauter E. (2008) Slow-wave sleep and the risk of type 2 diabetes in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 105:1044-9

Tannenbaum PL, Tye SJ, Stevens J, Gotter AL, Fox SV, Savitz AT, Coleman PJ, Uslaner JM, Kuduk SD, Hargreaves R, Winrow CJ, Renger JJ. (2016) Inhibition of orexin signaling promotes sleep yet preserves salient arousability in monkeys. Sleep. 39:603-12

Tsujino N, Sakurai T. (2009) Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward system. Pharmacol Rev. 61:162-76

Tsujino N, Sakurai T. (2013) Role of orexin in modulating arousal, feeding, and motivation. Front Behav Neurosci. 7:28

Tsuneki H, Kon K, Ito H, Yamazaki M, Takahara S, Toyooka N, Ishii Y, Sasahara M, Wada T, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T. (2016) Timed inhibition of orexin system by suvorexant improved sleep and glucose metabolism in type 2 diabetic db/db mice. Endocrinology. 157:4146-57

Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T. (2018) Chronopathophysiological implications of orexin in sleep disturbances and lifestyle-related disorders. Pharmacol Ther. 186:25-44

Xiao F, Jiang M, Du D, Xia C, Wang J, Cao Y, Shen L, Zhu D. (2013) Orexin A regulates cardiovascular responses in stress-induced hypertensive rats. Neuropharmacology. 67:16-24

Zarifkar M, Noshad S, Shahriari M, Afarideh M, Khajeh E, Karimi Z, Ghajar A, Esteghamati A. (2017) Inverse association of peripheral orexin-A with insulin resistance in type 2 diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Rev Diabet Stud. 14:301-10

Zhu B, Shi C, Park CG, Zhao X, Reutrakul S. (2019) Effects of sleep restriction on metabolism-related parameters in healthy adults: A comprehensive review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med Rev. 45:18-30

厚生労働省 平成 28 年「国民健康・栄養調査」

宮本雅之. (2018) 睡眠医療 (ライフ・サイエンス社). 48: 73-78

日本糖尿病学会 糖尿病診療ガイドライン 2019

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る