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腫瘍の進行におけるProtease-Activated Receptor-2の役割に関する研究

梶, 健二朗 東京大学 DOI:10.15083/0002004965

2022.06.22

概要

現代においてヒトの死因の第一位は腫瘍性疾患である。また、イヌやネコなどの愛玩動物においても寿命の延長に伴い腫瘍性疾患が主要な死因となっている。腫瘍性疾患に対する治療は大きく分けて外科手術、放射線療法および化学療法の3つに分類される。外科手術は腫瘍治療における第一選択であるが、他臓器への転移が認められる患者や切除不可能な部位に発生した腫瘍に関しては適応することができない。放射線療法は照射機器の改良により、正確に腫瘍病巣への放射線療法が行えるようになってきている一方で、正常組織における放射線障害の問題点も存在する。化学療法は抗がん剤により腫瘍細胞のアポトーシス誘導や増殖抑制、腫瘍組織への血管新生の阻害により腫瘍の増大を抑制する。これまでに様々な作用点を持つ抗がん剤が開発され一定の効果が期待できる一方で、腫瘍細胞だけではなく正常細胞を傷害することによる副作用の発現や腫瘍の種類によっては抗がん剤の効果が限定的であることなどの問題点がある。以上のことから、ヒトだけではなく愛玩動物においても、より効果的かつ副作用の少ない腫瘍治療法の開発が求められている。

Protease-Activated Receptor-2（PAR-2）はトリプシンや肥満細胞トリプターゼ、血液凝固因子VIIa,Xaなど様々なプロテアーゼによって活性化するGタンパク質共役型の７回膜貫通型受容体である。医学領域において、胃癌や膵臓癌、乳癌など様々な腫瘍細胞でPAR2が発現しており、その発現強度が予後の悪化と相関していることから、腫瘍細胞に発現するPAR-2が腫瘍の進行に関与していると考えられる。また、腫瘍細胞の周囲を取り囲む微小環境を構成する血管内皮細胞や線維芽細胞、免疫細胞においてもPAR-2が発現していることが近年明らかとなってきた。そのため、腫瘍微小環境のPAR-2も腫瘍の進行に関与している可能性が考えられているが、その役割に関しては不明な点が多い。以上の背景から、PAR-2が腫瘍細胞と微小環境の両者を標的とした新たな治療標的となるのではないかという仮説を立てた。

この仮説を検証するために、本論文の第１章ではイヌの乳腺癌の腫瘍細胞におけるPAR-2の役割を検討した。続いて第２章では、マウス担癌モデルを用いて腫瘍微小環境、特に血管内皮細胞におけるPAR-2の役割を検討した。最後に第３章では、腫瘍組織に発現するPAR-2のリガンド産生細胞として肥満細胞に着目し、肥満細胞が腫瘍の進行に与える影響を検討した。

第１章：腫瘍細胞におけるPAR-2の役割の解明
第１章ではイヌ乳腺癌におけるPAR-2発現の有無を確認するとともに、その発現強度が症例の予後に与える影響を検討した。PAR-2に対する免疫染色を実施した結果、正常乳腺組織においてはPAR-2発現が認められなかったが、乳腺癌症例では腫瘍細胞に陰性から強陽性と様々な程度のPAR-2発現が認められた。さらに、その発現強度が症例の予後の悪化やリンパ節転移、進行した臨床ステージといった腫瘍の進行と関連していることを明らかにした。また、乳腺癌においてPAR-2が一部の血管内皮細胞に発現していることも明らかとなった。PAR-2を発現するイヌ乳腺癌細胞株CIPpを用いてPAR-2の役割を検討したところ、PAR-2アゴニストの添加によってCIPｐの遊走能や浸潤能が増強されたことから、PAR-2が腫瘍細胞の遊走能および浸潤能に影響を与えることで乳腺癌の転移に関与している可能性が考えられた。転移を促進する具体的なメカニズムとして、PAR-2刺激が腫瘍の転移に重要な上皮間葉転換（EMT）や細胞内アクチン重合を誘導することを明らかにした。以上のことから、イヌ乳腺癌の腫瘍細胞にPAR-2が発現しており、その発現が腫瘍の進行、特に転移に影響を与えている可能性が考えられた。これまでにイヌの腫瘍におけるPAR-2発現やその役割に関する研究は行われておらず、本研究が初の報告となる。イヌの乳腺癌は基本的に外科手術による病巣の全切除が第１選択であり、根治が期待できる一方で、約25～50%の症例では肺転移や再発のリスクから外科手術適応外と診断される。その場合、ドキソルビシンやカルボプラチン、ミトキサントロンなどの抗がん剤を用いた化学療法が行われるが、その有効性は十分とは言えない。本研究結果から、PAR-2がイヌの乳腺癌における新たな治療標的となる可能性が示唆されたが、実際の症例に対する治療効果は現段階では不明であり、PAR-2阻害剤を用いた臨床試験を行う必要がある。

第2章：腫瘍微小環境におけるPAR-2の役割の解明
第２章ではPAR-2を発現していない悪性黒色腫細胞株B16細胞をマウスの皮下に移植する担癌モデルマウスを用いて腫瘍微小環境に発現するPAR-2の役割に関して検討した。B16をPAR-2KOマウスに移植したところ、野生型マウスと比べて腫瘍の増大が抑制された。また、B16を移植した野生型マウスに対してPAR-2アンタゴニストを投与した実験においても、腫瘍の増大が抑制された。このことから、腫瘍細胞だけではなく微小環境に発現するPAR-2も腫瘍の進行に関与していると考えられた。腫瘍微小環境におけるPAR-2発現細胞を同定するためにB16細胞を移植した野生型マウスより得た腫瘍組織を用いてPAR-2の免疫染色を実施ところ、主に腫瘍内の血管内皮細胞においてPAR-2発現が認められた。また、PAR-2KOマウスやPAR-2アンタゴニストを投与したマウスより得た腫瘍組織に対してCD31の免疫染色およびin vivo imagingを実施したところ、腫瘍内の血管密度の減少が認められた。さらに、ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECを用いたinvitro血管新生アッセイおよびマトリゲル移植によるプラグアッセイにおいてPAR-2アゴニストが血管新生を促進したことから、血管内皮細胞に発現するPAR-2が腫瘍内への血管新生を促進することで腫瘍の増大に関与している可能性が示唆された。以上のことから、PAR-2が腫瘍細胞のみならず腫瘍内への血管新生に対する標的分子ともなりうる可能性が考えられる。現在医学領域において、ベバシズマブのようなVEGFに対する中和抗体が血管新生阻害療法として用いられている。これらの治療薬は大腸癌や乳癌、肺腺癌において一定の効果が得られることが報告されている一方で、VEGF阻害に対する薬剤耐性獲得のリスクや正常血管の障害に起因する重篤な副作用などの問題点が存在する。本研究においてPAR-2アンタゴニストの投与により腫瘍の増大が抑制され、さらにPAR-2阻害剤の副作用やPAR-2欠損による大きな表現系の異常が認められなかったことから、PAR-2阻害剤単独での治療あるいは他の抗がん剤との併用療法が有効かつ副作用の少ない治療法となりうると考えられる。

第3章：腫瘍に発現するPAR-2のリガンド産生細胞の検討
第3章では腫瘍の進行におけるPAR-2のリガンド産生細胞として、トリプターゼを産生する肥満細胞に着目した。B16担癌モデルマウスに対して肥満細胞の染色法であるクロロアセテートエステラーゼ（CAE）染色を実施したところ、腫瘍細胞巣周囲の血管の近傍に肥満細胞の集族が認められた。さらに、遺伝的に肥満細胞を欠損しているKitW-sh/W-shマウスを用いたB16移植実験において、KitW-sh/W-shマウスでは野生型マウスと比較して腫瘍の増大が抑制されることが明らかになった。また、これらの腫瘍組織に対してin vivo imagingを実施したところ、KitW-sh/W-shマウスでは腫瘍内の血管密度の減少が認められた。一方で、B16細胞を移植したKitW-sh/W-shマウスに対してPAR-2アゴニストを投与すると、この腫瘍増大の抑制および血管密度の減少は解除されることから、肥満細胞のトリプターゼがPAR2の活性化を介して腫瘍内への血管新生を促進することで腫瘍の増大に影響を与えている可能性が示唆された。

イヌの正常乳腺組織においてCAE染色陽性の肥満細胞は少数確認される程度であったが、乳腺癌組織においては腫瘍細胞巣周囲の間質や血管の近傍に様々な程度で肥満細胞の浸潤が認められた。さらに、肥満細胞の高度な浸潤は症例の予後の悪化と相関していることが明らかとなり、イヌにおいても肥満細胞が腫瘍の進行に関与している可能性が示唆された。イヌの腫瘍組織における肥満細胞浸潤とその予後との関連を検討した報告はこれまでになく、本研究が初めての報告となる。しかし、肥満細胞のトリプターゼと腫瘍組織に発現するPAR-2の直接的な因果関係については本研究では証明できておらず、さらなる検討が必要である。現段階で肥満細胞を直接の標的とした腫瘍治療は行われていない。本研究結果から、肥満細胞もまた腫瘍の血管新生阻害療法の標的となりうる可能性が示唆された。

本研究において、PAR-2は腫瘍細胞および微小環境の血管内皮細胞に発現し、PAR-2の活性化が転移や血管新生を介して腫瘍の進行に寄与していることが示された。このことからPAR-2が腫瘍治療において、腫瘍細胞と微小環境の両者を同時に標的とした治療として利用することができる可能性が考えられる。さらに、腫瘍内のPAR-2に対するリガンドとして、肥満細胞が産生するトリプターゼが重要である可能性が示唆された。このことから、肥満細胞もまたPAR-2を介した腫瘍治療の標的となりうると考えられる。

以上を総括すると、本論文における一連の研究は、腫瘍性疾患におけるPAR-2の役割を解明するために重要な知見を提供するものであり、新しい抗腫瘍治療の確立につながると考えられる。

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