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PTAR1によるリソソーム酵素の局在の制御

坂田 菜摘 東北大学

2021.03.25

概要

Ykt6はゴルジ体に存在し、膜融合を制御するSNAREタンパク質である。他のSNAREタンパク質とは異なり、Ykt6は膜貫通領域を欠き、そのC末端が脂質修飾されることにより膜に局在する。私の参画した最近の研究で、Ykt6のC末端に存在する連続した二つのシステイン残基が、ファルネシル化とゲラニルゲラニル化という二重のプレニル化を受けることが明らかになった。Ykt6はまずファルネシル転移酵素によりファルネシル化され、次にゲラニルゲラニル転移酵素III（GGTase-III）によりゲラニルゲラニル化される。GGTase-IIIはプレニルトランスフェラーゼαサブユニット（PTAR1）とRabゲラニルゲラニル転移酵素βサブユニットの二つのタンパク質からなるヘテロ二量体である。PTAR1欠損細胞ではYkt6はファルネシル化のみを受けており、ゴルジ体の構造と機能に異常を呈した。一方、Ykt6の二番目の脂質修飾、すなわちGGTase-IIIによるゲラニルゲラニル化のリソソーム酵素輸送における役割は明らかでなかった。本研究で、PTAR1ノックアウト（KO）細胞において、リソソーム酵素であるcathepsin D（CTSD）とβ-hexosaminidaseがトランスゴルジネットワークから細胞外へと漏出することを示した。さらに、PTAR1KO細胞はこれらのリソソーム酵素や、glucocerebrosidase（GCase）、CTSDの内在化に関わるLDLR,LRP1の翻訳後修飾に異常を来した。また、PTAR1 KOはオートファジーのマーカーであるLC3Bの蓄積を引き起こし、細胞内の消化機能に異常を有することが示唆された。これらの結果より、ファルネシル化だけでなく、ファルネシル化とゲラニルゲラニル化という二つのプレニル化を受けたYkt6が、リソソーム酵素の輸送と局在に重要な役割を果たしていることが明らかになった。本研究の結果はGGTase-IIIによるYkt6のダブルプレニル化がリソソーム酵素の輸送に必要であることを初めて示した。また、SNAREタンパク質の脂質修飾による細胞機能の制御という新たな概念の端緒となる。

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