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大腸がんにおける抗がん剤感受性低下の機序解明とがん化学療法における副作用発現に関する臨床的研究

森井 悠介 近畿大学

2023.01.19

概要

大腸がんは世界的にも罹患者数の多いがんであり、日本におけるがんの死亡者数では第 2 位となっている。早期の段階では無症状であるが、進行すれば血便、貧血、便通異常、通過障害に伴う腹痛などの臨床症状を呈する。大腸がんの病期は、深達度、リンパ節転移、遠隔転移の有無により 0、I、II、III、IV 期に分類される。大腸がんの治療は、病期により決定され、内視鏡的粘膜切除術 (EMR: Endoscopic Mucosal Resection)、内視鏡的粘膜下層剥離術 (ESD: Endoscopic Submucosal Dissection)、ポリペクトミーといった内視鏡治療やリンパ節郭清を伴う手術治療、放射線治療、化学療法が施行される。Stage 0III であれば根治を目的として手術を行うが、Stage II あるいは Stage III でも悪性度の高いがんにおいては術後化学療法が行われる。Stage IV の症例に対しては分子標的薬を含む化学療法が行われるが、切除可能な肝転移症例では手術も推奨される。

FOLFOX や CapeOX などの 5-fluorouracil (5-FU)、capecitabine、または oxaliplatin (L-OHP)による化学療法は大腸がんのファーストラインで使用される治療法である。しかし、化学療法に対するがん細胞の初期耐性や獲得耐性により難治性となり、予後不良となることが多い[1]。大腸がんの病変は、KRAS、 BRAF、phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA)などのドライバー遺伝子の体細胞変異が関与することが明らかになっている [2-5]。中でも、PIK3CA 変異を有する大腸がんに対する有効な治療法はなく、PIK3CA 変異による化学療法抵抗性の機序解明と治療法の確立により、難治性大腸がん患者の予後改善が期待できる。

Panitumumab は KRAS 遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発大腸がんを適応とし、腫瘍細胞に存在するヒト上皮細胞増殖因子受容体 (epidermal growth factor receptor: EGFR)に特異的かつ高親和性に結合することで、リガンドの EGFR への結合を競合的に阻害し、腫瘍細胞の増殖を抑制する遺伝子組み換えヒト型 IgG2 モノクローナル抗体である。現在では、Panitumumab 単剤療法や FOLFIRI 療法、mFOLFOX6 療法、irinotecan (CPT-11)療法との併用療法において有効性が示されている [6-9]。

Panitumumab を含む抗 EGFR 阻害剤の副作用として低マグネシウム (magnesium: Mg)血症の発現が知られており、軽度であれば無症状であるが、重度の低 Mg 血症では食欲不振、悪心、嘔吐、眠気、衰弱、テタニー、不整脈、振戦など重篤な症状となることがある [10]。一方で、プロトンポンプ阻害薬 (proton pump inhibitor: PPI)の長期投与が低 Mg 血症を引き起こすことが示されている。PPI は強力な酸分泌抑制作用を有し、肝代謝のため腎機能低下例にも投与しやすく、様々な上部消化管疾患の治療に用いられ、がん及びがん化学療法における消化器症状に対しても広く使用されている。しかし長期投与例が増加するにつれ、合併症についても指摘されるようになった。その 1 つとして低Mg血症があり、2011 年に FDA (Food and Drug Administration)が PPI の 1 年以上の長期内服により、低 Mg 血症を誘発する危険性があると警告している [11]。 Panitumumab 投与患者の低 Mg 血症発症に PPI が与える影響が解明できれば、 panitumumab 治療患者の投与期間の延長や治療成績の向上が期待できる。

第 1 章では、PIK3CA 変異を有する大腸がん細胞を用いて、Akt 阻害剤が大腸がんにおいて 5-FU 及び L-OHP の細胞死誘導効果に与える影響について検討した。また、第2 章では、panitumumab を含む化学療法を受けた患者についてレトロスペクティブに調査し、施行後に生じる Grade 2 以上の低 Mg 血症発症に PPI内服が与える影響について検討した。

以下に、本検討の内容を詳述する。

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参考文献

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