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浸潤性膵管癌におけるCD109の造腫瘍性に関する研究

初沢 悠人 東北大学

2020.03.25

概要

目的：浸潤性膵管癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma: PDAC）は膵癌における最も一般的な組織型であり，早期診断が困難であることや化学療法への抵抗性，遠隔転移を起こしやすいことなどから非常に予後不良な悪性腫瘍である．膵癌の発生や進行を制御する分子機構に関して多くの報告があるものの，いまだ有効な治療標的の同定には至っていない．GPI アンカー型糖タンパクである CD109 は，多くの臓器における扁平上皮癌（squamous cell carcinoma: SCC）や肝細胞癌（hepatocellular carcinoma: HCC），膵癌などにおける高発現が報告されており， SCC や HCC における悪性度との関連性が示されている．一方で，膵癌における機能や悪性度との関連については解明が進んでいない．本研究では PDAC の悪性形質，造腫瘍性や転移能に CD109 が関与しているか，明らかにすることを目的とした．

方法：膵癌細胞株である PANC-1 を用いて検証した．標的遺伝子である CD109 に対する shRNA と siRNA を用いて，安定発現抑制株を作成した．安定発現抑制株を免疫不全 NOG マウスの皮下に移植し，造腫瘍性の評価を行った．また，in vitro における増殖能や遊走能などの機能解析を行った．CD109 は TGF-βシグナル抑制因子として知られていることから，PANC-1 細胞株における TGF-βシグナルへの影響を下流のシグナル構成分子である SMAD2 のリン酸化の評価により検証した．2006 年から 2015 年までに東北大学病院で切除した PDAC 症例 145 例において，CD109 の発現を免疫組織化学法（Immunohistochemistry: IHC）で確認し，実際の臨床検体における CD109 の発現と予後やステージ，遠隔転移などの臨床病理学的な情報との関連性の検証を行った．

結果：免疫不全 NOG マウスへの皮下移植では，コントロール株と比較して CD109 安定発現抑制細胞株において有意に腫瘍形成能の低下を認めた（p<0.0001）．in vitroにおける細胞増殖アッセイを行ったところ，コントロール株と安定発現抑制株の間に有意差を認めなかった．続いて，細胞の遊走・移動能の評価のため創傷治癒アッセイ，細胞遊走アッセイを行ったところ，安定発現抑制株においてコントロール株と比較して遊走・移動能の低下を認めた（創傷治癒アッセイ：p=0.0005，細胞遊走アッセイ：p=0.0244）．PANC-1 細胞株における CD109 による TGF-βシグナルへの抑制作用は認められなかった．PDAC 切除検体 145 例における CD109 の発現は，102 例（70.3％）で陽性であった．陽性例と陰性例において術後の全生存期間や無再発生存期間に差を認めなかったが，術後再発症例において CD109 陽性例では陰性例と比較して有意に遠隔転移再発が多かった（陽性例：陰性例＝85.5％：63.3％， p=0.0112）．

考察：CD109 発現抑制細胞は，腫瘍形成能の低下を認め，また遊走・移動能の低下を来たしていた．さらに PDAC の臨床検体において，CD109 陽性例は陰性例と比較して多くの遠隔転移再発を来たしていた．これらの結果は，CD109 が PDAC における造腫瘍性や遠隔転移に寄与しており，有効なバイオマーカーや治療標的となる可能性を示している．

結語：CD109 は PDAC の造腫瘍性と転移能に関与している．

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参考文献

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