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膵癌においてRal GTPase-activating protein (RalGAP)の発現低下は腫瘍形成や転移・浸潤能を促進する

吉町 信吾 東北大学

2020.03.25

概要

背景：低分子量 GTP（guanosine triphosphate）結合蛋白質 Ras（rat sarcoma）の変異は、膵癌発症に大きく関与している。Ral（Ras like）は Ras ファミリーのメンバーであり、Ras の主要 な下流情報伝達経路を担う。Ral はExocyst 複合体や RalBP1（Ral-binding protein 1）など いくつかの下流のシグナルを介して、エンドサイトーシスやエクソサイトーシス、細胞増殖や 細胞骨格形成などに関与している。他の低分子量 GTP 結合蛋白質（small GTPase）と同様に、Ral はGTP 結合型が活性型で、GDP（guanosine diphosphate）結合型が不活性型である。活性化反応は GDP/GTP 交換因子 (guanine nucleotide exchange factor：GEF)、不活性化反応は GTPase 活性化因子（GTPase-activating protein：GAP）によって担われる。RalGEF のいくつかは Ras の直接の下流分子であり、Ras によって活性化される。RalGAP は触媒サブユニットであるα1 またはα2 と、共通サブユニットであるβからなるヘテロ複合体である。膵癌における Ral の重要性に関する報告は散見されているが、RalGAP の役割や Ral の活性上昇が膵癌に与える影響についてはほとんど明らかになっていない。

目的：膵癌における RalGAP の役割や、Ral の活性上昇が膵癌に与える影響について解析する。

方法：膵癌細胞株にて RalGAPβの発現を CRISPR-Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats – CRISPR associated proteins 9）を用いてknockout し、Ral の活性や増殖・浸潤・転移能を in vitro および in vivo にて評価する。

結果：膵癌細胞株では、RalGAPβの knockout によって Ral の活性は上昇した。in vitro での解析では、細胞遊走制御に重要な Rac1 やCdc42 の活性上昇、filopodia 形成など細胞の形態学的な変化、および遊走能や浸潤能の上昇を認めた。免疫不全マウスへの皮下移植実験、および脾臓注入による肝転移実験を行ったところ、RalGAPβの knockout は移植巣の腫瘍増大および転移促進を引き起こした。

考察：RalGAPβのknockout によりRal の活性が上昇したことが、膵癌細胞で腫瘍成長や浸潤・転移を促進したと考えられた。

結語：膵癌細胞における RalGAP の発現低下による Ral の活性化は、in vitro における遊走能・浸潤能、iv vivo における腫瘍形成・転移に重要な役割を果たしている可能性がある。

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参考文献

1. Hansel DE, Kern SE, Hruban RH. Molecular pathogenesis of pancreatic cancer. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2003;4:237-56.

2. Lu L, Zeng J. Evaluation of Kras and p53 expression in pancreatic adenocarcinoma using the cancer genome atlas. PLoS One. 2017; doi:10.1371/journal.pone.0181532.

3. Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, et al. Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature. 1999;400:464-8.

4. Lim KH, Baines AT, Fiordalisi JJ, et al. Activation of RalA is critical for Ras-induced tumorigenesis of human cells. Cancer Cell. 2005;7:533-45.

5. Shirakawa R, Horiuchi H. Ral GTPases: crucial mediators of exocytosis and tumourigenesis. J Biochem. 2015;157:285-99.

6. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEFs and GAPs: critical elements in the control of small G proteins. Cell. 2007;129:865-77.

7. Shirakawa R, Fukai S, Kawato M, et al. Tuberous sclerosis tumor suppressor complex-like complexes act as GTPase-activating proteins for Ral GTPases. J Biol Chem. 2009;284:21580-8.

8. Saito R, Shirakawa R, Nishiyama H, et al. Downregulation of Ral GTPase-activating protein promotes tumor invasion and metastasis of bladder cancer. Oncogene. 2013;32:894-902.

9. Synek L, Sekeres J, Zarsky V. The exocyst at the interface between cytoskeleton and membranes in eukaryotic cells. Front Plant Sci. 2014; doi:10.3389/fpls.2013.00543.

10. Balasubramanian N, Meier JA, Scott DW, et al. RalA-exocyst complex regulates integrin-dependent membrane raft exocytosis and growth signaling. Curr Biol. 2010;20:75-9.

11. Yan C, Theodorescu D. RAL GTPases: biology and potential as therapeutic targets in cancer. Pharmacol Rev. 2018;70:1-11

12. Guin S, Theodorescu D. The RAS-RAL axis in cancer: evidence for mutation-specific selectivity in non-small cell lung cancer. Acta Pharmacol Sin. 2015;36:291-7.

13. Yang Q, Lang C, Wu Z, et al. MAZ promotes prostate cancer bone metastasis through transcriptionally activating the KRas-dependent RalGEFs pathway. J Exp Clin Cancer Res. 2019; doi:10.1186/s13046-019-1374-x.

14. Lim KH, O’Hayer K, Adam SJ, et al. Divergent roles for RalA and RalB in malignant growth of human pancreatic carcinoma cells. Curr Biol. 2006;16:2385-94.

15. Vigil D, Martin TD, Williams F, et al. Aberrant overexpression of the Rgl2 Ral small GTPase-specific guanine nucleotide exchange factor promotes pancreatic cancer growth through Ral-dependent and Ral-independent mechanisms. J Biol Chem. 2010;285:34729-40.

16. Yaoita N, Shirakawa R, Fukumoto Y, et al. Platelets are highly activated in patients of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2486-94.

17. Gao P, Liu S, Yoshida R, et al. Ral GTPase activation by downregulation of RalGAP enhances oral squamous cell carcinoma progression. J Dent Res. 2019;98:1011-19.

18. Ran FA, Hsu PD, Wright J, et al. Genome engineering using the CRISPR-Cas9 system. Nat Protoc. 2013;8:2281-308.

19. Bos JL. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 1989;49:4682-9.

20. Hall A. Rho GTPases and the actin cytoskeleton. Science. 1998;279:509-14.

21. Jullien-Flores V, Dorseuil O, Romero F, et al. Bridging Ral GTPase to Rho pathways. RLIP76, a Ral effector with CDC42/Rac GTPase-activating protein activity. J Biol Chem. 1995;270:22473–7.

22. Zuo X, Zhang J, Zhang Y, et al. Exo70 interacts with the Arp2/3 complex and regulates cell migration. Nat Cell Biol. 2006;8:1383-8.

23. Alblazi KM, Siar CH. Cellular protrusions--lamellipodia, filopodia, invadopodia and podosomes--and their roles in progression of orofacial tumours: current understanding. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16:2187–91.

24. Vigil D, Cherfils J, Rossman KL, Der CJ. Ras superfamily GEFs and GAPs: validated and tractable targets for cancer therapy? Nat Rev Cancer. 2010;10:842-57.

25. Cantor SB, Urano T, Feig LA. Identification and characterization of Ral-binding protein 1, a potential downstream target of Ral GTPases. Mol Cell Biol. 1995;15:4578-84.

26. Matsubara K, Hinoi T, Koyama S, Kikuchi A. The post-translational modifications of Ral and Rac1 are important for the action of Ral-binding protein 1, a putative effector protein of Ral. FEBS Lett. 1997;410:169-74.

27. Lee S, Wurtzel JG, Singhal SS, et al. RALBP1/RLIP76 depletion in mice suppresses tumor growth by inhibiting tumor neovascularization. Cancer Res. 2012;72:5165-73.

28. Yang Q, Lang C, Wu Z, et al. MAZ promotes prostate cancer bone metastasis through transcriptionally activating the KRas-dependent RalGEFs pathway. J Exp Clin Cancer Res. 2019; doi:10.1186/s13046-019-1374-x.

29. Feldmann G, Mishra A, Hong SM, et al. Inhibiting the cyclin-dependent kinase CDK5 blocks pancreatic cancer formation and progression through the suppression of Ras-Ral signaling. Cancer Res. 2010;70:4460-9.

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