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イヌの頭蓋内腫瘍の発生状況と稀突起膠細胞腫の病理発生に関する研究

岸本, 拓也 東京大学 DOI:10.15083/0002002311

2021.10.13

概要

頭蓋内腫瘍は脳実質を構成する神経上皮組織に由来する腫瘍の他、髄膜組織に由来する髄膜腫や間葉系組織に由来する腫瘍を含む総称である。イヌにおいて頭蓋内腫瘍の発生は比較的稀であり、海外では全腫瘍の約0.01％（10万頭に14.5頭）との報告がある。本腫瘍は発生母地や組織形態により分類され、分類ごとに好発犬種や抗がん剤、放射線治療に対する感受性あるいはその予後が大きく異なるといわれている。このため、それぞれの腫瘍の特性を理解し、病態を解明することが極めて重要である。しかし、発生率の低さから、詳細な解析は進んでおらず、未解明な点が多く残されている。近年、獣医臨床分野における、コンピュータ断層撮影法（CT）、磁気共鳴画像法（MRI）等の画像診断機器の急速な普及により、頭蓋内腫瘍を生前に診断する機会が増えており、症例の情報が徐々に蓄積されている。そこで、本研究では、国内におけるイヌの頭蓋内腫瘍の発生状況を調査するとともに、近年、その発生が増加傾向にある稀突起膠細胞性腫瘍の生物学的および病理学的特徴を組織材料および培養細胞を用いて検討し、病理発生機序を解明することを目的とした。

　第1章では、国内で飼育されているイヌの頭蓋内腫瘍の発生状況を調査した。これまで、諸外国ではイヌ頭蓋内腫瘍に関する疫学的解析が数報あるが、その発生率は報告ごとに様々である。頭蓋内腫瘍の発生状況調査結果に影響を与える大きな要因として、繁殖環境や人気犬種が挙げられ、これらは国ごとに異なることが予想される。したがって、地域ごとに頭蓋内腫瘍の発生状況調査を行う必要があるが、国内の報告はまだない。そこで、過去11年間に東京大学獣医病理学研究室で病理診断した症例を対象に頭蓋内腫瘍の発生状況を調査し、海外の調査報告結果と比較検討した。その結果、頭蓋内腫瘍は調査対象全体の2.0％（186/9270例）に認められ、そのうち、原発性頭蓋内腫瘍数は85.5％（159/186例）、転移性頭蓋内腫瘍は14.5%であった。分類ごとの発生頻度は、髄膜腫が最も多く（50.9%）、次いで神経膠腫（21.4%）、組織球性肉腫（12.6%）であった。髄膜腫、神経膠腫および頭蓋内組織球性肉腫は、いずれも中年齢～高齢で多く発生し、明らかな性差は認められなかった。原発性頭蓋内腫瘍は127犬種中32犬種で認められ、発生率は11犬種で有意に高かった。それぞれの腫瘍の好発犬種として、髄膜腫はゴールデン・レトリーバー、ラフ・コリー、ミニチュア・シュナウザーおよびスコティッシュ・テリア、神経膠腫はフレンチ・ブルドッグ、ボクサー、ブルドック、ニューファンドランドおよびブービエ・デ・フランダースであった。また、組織球性肉腫では、症例の半数をウェルシュ・コーギー・ペンブロークが占め、その他、ミニチュア・シュナウザー、シベリアン・ハスキーで発生率が有意に高かった。各腫瘍の組織型を検討したところ、髄膜腫では多様な組織像が認められたが、半数近くが退形成性（悪性）であった。神経膠腫では70%以上を稀突起膠細胞性腫瘍が占め、そのうち、92.6％が退形成性であった。本研究で得られた結果は、海外の報告と概ね一致していたが、日本特有の動向として、①退形成性稀突起膠細胞腫の発生が非常に多いこと、および②頭蓋内組織球性肉腫がウェルシュ・コーギー・ペンブロークに好発することが挙げられた。この結果は、イヌの頭蓋内腫瘍の診断と治療の有用な指標になると考えられた。また、特定犬種に好発する腫瘍は、その発生に遺伝的背景の存在が示唆されることから、今回の結果は原因遺伝子の特定など病態解析を行ううえで有用と思われた。

　第2章では、イヌの稀突起膠細胞性腫瘍について病理学的に解析した。第1章で、国内のイヌの頭蓋内腫瘍では髄膜腫が最も多く、次いで稀突起膠細胞性腫瘍が多いことを明らかにした。髄膜腫とは異なり、稀突起膠細胞性腫瘍は外科的摘出が困難であり、難治性であるため、その特性を理解し、発生メカニズムを解明することは重要であると考えられる。本腫瘍は、これまで成熟稀突起膠細胞に由来すると考えられていたが、成熟稀突起膠細胞マーカーを発現しないことから、由来細胞については不明な点が多い。近年、医学領域では、稀突起膠細胞前駆細胞（OPC）が本腫瘍の由来細胞として注目されている。イヌの稀突起膠細胞性腫瘍も同様にOPC由来である可能性が考えられるが、まだ検討されていない。そこで、本章では、イヌの稀突起膠細胞性腫瘍27例について発生状況を再確認するとともに、病理組織学的に検討した。また、腫瘍細胞におけるOPCマーカー（Olig2、SOX10、PDGFRα、NG2）の発現、およびその他の中枢神経を構成する細胞の各種分化段階マーカーの発現を免疫組織化学的に調べた。その結果、稀突起膠細胞性腫瘍の多くはフレンチ・ブルドッグ（70.4%）に発生していた。発生部位は大脳前頭葉（37.0%）が最も多く、発生年齢は平均7.8歳で、雌雄差は認められなかった。最も多い神経症状は、発作（68.0%）であった。病理組織学的には全例に共通して異型度の高い類円形～多角形の細胞のシート状増殖が観察されたため、すべて退形成性稀突起膠細胞腫と診断した。一部の症例では蜂巣構造（18.5%）、間質の粘液腫様変性（37.0%）、微小嚢胞（22.2%）、糸球体様血管増殖（59.3%）、壊死巣（70.4%）、壊死巣周囲の偽柵状配列（18.5%）および微小石灰沈着（18.5%）などの本腫瘍に特徴的な組織形態が観察された。腫瘤部周囲脳実質では、稀に腫瘍細胞の神経細胞周囲（28.6%）、血管周囲（35.7%）および軟膜下（21.4%）への浸潤・集簇を認めた。免疫組織化学的には、イヌの稀突起膠細胞性腫瘍が高率にOPCマーカー（Olig2, SOX10, PDGFRα, NG2）を発現していた。また、本腫瘍組織内には、星状膠細胞（GFAP）や神経細胞（βⅢtubulin, DCX）マーカーを発現する細胞も混在していた。以上より、国内において退形成性稀突起膠細胞腫がフレンチ・ブルドッグに高率に発生することが示され、その原因として、本犬種特有の遺伝的背景が関与している可能性が推察された。また、イヌの退形成性稀突起膠細胞腫は多分化能を有するOPCに由来する可能性が示唆された。

　第3章ではイヌの稀突起膠細胞性腫瘍の培養細胞株の樹立および定性を行った。第2章の結果から、イヌの稀突起膠細胞性腫瘍はOPCに由来すると考えられたが、イヌにおける本腫瘍の発生率が低いことから、病態解明に向けた研究材料が不足している。そこで、恒常的に実験に用いることが可能な培養細胞株の樹立を試みた。また、近年、多種の腫瘍で腫瘍幹細胞（TIC）が同定され、腫瘍組織にも分化階層性が保たれていることが明らかとなった。このTICは腫瘍の母細胞であり、腫瘍の発生や進展などに関わると考えられている。そこで本章では、TICの同定法の１つであるSphere形成法を用いて、樹立した培養細胞から得られたSphereの性状を解析した。12歳、去勢雄フレンチ・ブルドッグの左梨状葉に発生した退形成性稀突起膠細胞腫の細胞を、10％ウシ胎子血清加DMEM培地で培養したところ、細胞は接着性の単層性増殖を示した。細胞の形態は紡錘形から多角形で、やや大型の円形核を有していた。また、多核巨細胞が散見された。本細胞は現在継代80代まで安定して維持できている。倍加時間は約41.3時間（継代75代目）であった。染色体数は平均90.9本であり、数的異常を示した（継代6代目）。原発腫瘍組織と培養細胞（初代および継代32代目）を免疫組織化学的に比較したところ、いずれもOlig2、SOX10、PDGFRαおよびNG2に陽性であったが、原発腫瘍組織では陰性であったGFAPが培養細胞では陽性に変化していた。継代79代目の細胞を免疫不全SCIDマウス（C.B-17/Icr-scid/scidJcl）に皮下移植したところ腫瘤形成がみられた。移植組織を免疫組織化学的に検討したところ、腫瘍細胞はびまん性にNG２に陽性で、GFAPおよびβⅢtubulinは陰性であった。移植組織ではOlig2の発現量が著しく低下していたが、再度培養することでOlig2およびGFAPに陽性となった。また、継代65代目の本細胞について神経幹細胞用の成長因子（NSC-GF）添加した培地または稀突起膠細胞前駆細胞用の成長因子（OPC-GF）添加した培地を用いてSphere形成を観察したところ、いずれの培地においてもSphereの形成が認められたが、成長因子無添加条件下ではSphere形成は認められなかった。また、Sphereを3代にわたって継代したところ、OPC-GF添加培地では継代後でもSphereの形成が認められたが、NSC-GF添加培地では２度の継代でSphere形成能が著しく低下し、３度目にはSphere形成は認められなかった。形成されたSphereの細胞はOlig2とNG2に陽性であったが、GFAPには陰性であった。ところが、これに血清を添加するとGFAPを発現し、多分化能を示した。本章では、フレンチ・ブルドッグの退形成性稀突起膠細胞腫から培養細胞株を樹立し、同株化細胞の細胞表現型、増殖能、染色体数および腫瘍形成能を明らかにした。また、樹立したイヌ稀突起膠細胞腫由来の株化細胞GICを含有しており、GICは①OPCマーカーを発現、②OPC-GF下で自己複製能および未分化性の維持、③血清添加培養条件下で多分化能を示すなど、OPCと類似した性質を有していた。以上の結果と第2章の結果とを併せてイヌの退形成性希突起膠細胞腫はOPCに由来することが示唆された。

　本研究により、イヌの各頭蓋内腫瘍の発生率、好発犬種、平均年齢などについて新たな知見が得られた。また、稀突起膠細胞性腫瘍では多方向性分化能を有するOPCの増殖がその発生に関与していることが示唆された。本研究で得られた一連の知見は、イヌの頭蓋内腫瘍、とくに稀突起膠細胞腫の組織発生および腫瘍化のメカニズムを解明していく上で、貴重な情報と考えられる。また、本研究で得られた稀突起膠細胞腫の培養細胞株は今後、本腫瘍の病態解明や分子標的薬などの新規治療戦略の開発などに有用なツールになると思われる。

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