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皮膚原発神経内分泌腫瘍におけるRB1遺伝子のターゲットシーケンスを含む臨床病理学的検討

武藤 雄介 東北大学

2021.03.25

概要

メルケル細胞癌（MCC）は、非常に稀な皮膚原発の神経内分泌腫瘍であり、局所再発または遠隔臓器転移を来すことがある悪性度の高い腫瘍である。発症頻度はヨーロッパまたはアメリカでは年間100万人あたり約2から4人の発症率とされている。本邦での正確な発症頻度は明らかではないが、人種の違いを考慮するとさらに低いものと予想される。MCCの特徴として発癌においてメルケル細胞ポリオーマウイルス（MCPyV）の感染が寄与していること、病理組織学的に上皮マーカーであるサイトケラチン20（CK20）染色が陽性になることなどが知られている。その一方で、MCCの由来や分類、臨床病理学的な特徴については未だ明らかでない点が多い。我々は、単施設で経験したMCC含む皮膚原発神経内分泌腫瘍を30例集積し実験解析を行うことで、前述の問題点の検討と予後に関連する因子の特定を行うことを目的に本研究を施行した。

　最初に、集積した30症例に対して免疫組織染色を行い、染色のパターンを検討した。その結果、CK20またはMCPyVにおける陽性と陰性の相違は悪性度や生存への直接の影響はないことが明らかになった。また神経内分泌腫瘍の診断に必要な神経内分泌マーカー(シナプトフィジン,クロモグラニンA,CD56/NCAM)の染色にもCK20やMCPyVに関わらず一定の規則性は存在しなかった。以上より、従来のCK20やMCPyVによる分類は臨床病理学的な意義は低い可能性が示唆された。MCCの起源を検討する目的でSOX10とYAPによる免疫染色で評価を行ったところ、両者共に染色した全例で陰性であった。SOX10陰性はMCCが神経堤以外の細胞に由来すること、そしてYAP蛋白陰性による神経内分泌形質の獲得の可能性が示唆された。

　MCCの発癌に関わる異常として、がん抑制遺伝子であるRB1とTP53遺伝子の体細胞変異が報告されている。本研究ではRBおよびp53蛋白の免疫染色、RB1とTP53遺伝子変異をターゲットシーケンスによる解析を併用し、両者がMCC含む皮膚原発神経内分泌腫瘍の予後に影響を及ぼすかどうかを評価した。保存ホルマリン固定パラフィン包埋皮膚(FFPE)標本から抽出したDNAを用いて各遺伝子のエクソン領域全体をシーケンシングしたところ、RB1変異陰性例では悪性度との関連が低い一方で、RB1遺伝子変異陽性は全例で所属リンパ節または遠隔転移を示した(RB1変異陰性: 10/16例, 62％ vs 陽性: 8/8例, 100％ P=0.033）。

　本研究により我々は、RB1遺伝子の変異が、MCCの予後を反映する因子として重要であることを明らかにした。その一方で、希少がんであるため患者背景が均一ではないことや症例数が不十分であった可能性も否定できず、症例集積によるさらなる検討が必要と考えられた。

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