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大学・研究所にある論文を検索できる 「肝細胞癌患者におけるレンバチニブの治療効果ならびに副作用発現に対する薬物血中濃度モニタリングの有用性に関する研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

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肝細胞癌患者におけるレンバチニブの治療効果ならびに副作用発現に対する薬物血中濃度モニタリングの有用性に関する研究

秦, 晃二郎 HATA, Kojiro ハタ, コウジロウ 九州大学

2021.03.24

概要

【背景・目的】
レンバチニブは、VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) 1-3、FGFR (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-4、幹細胞因子受容体、PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) α等の受容体チロシナーゼを選択的に阻害することで甲状腺癌や肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)に対する治療効果を発揮する。その高い治療効果の反面、多くの症例で高血圧、蛋白尿、倦怠感および手足症候群等の副作用のためにレンバチニブを減量または休薬を余儀なくされる。HCC患者を対象としたレンバチニブの第Ⅱ相試験の追加解析では、血中レンバチニブトラフ濃度が高い場合、レンバチニブの減量または休薬につながるような副作用の発現頻度が増加することが報告されている。しかしながら、血中レンバチニブ濃度が治療効果に及ぼす影響については報告されていない。これまでに報告されている血 中レンバチニブ濃度測定法は、 LC/MS/MS (liquid chromatograph-tandem mass spectrometer)やHPLC-UV (high performance liquid chromatography-ultraviolet and visible spectrophotometer)を用いた方法であり、LC-MS (liquid chromatography mass spectrometer)を使用して血中レンバチニブ濃度を測定した報告はない。また、既報の多くは内部標準物質 (internal standard, IS)としてレンバチニブの安定同位体を使用しており市販されていない状況であることから、測定法の再現が困難であった。以上の背景より、本研究では、HCC患者におけるレンバチニブの治療効果ならびに副作用発現に対する薬物血中濃度の関連について検討を行った。

【方法、結果】
第1章 LC-MSを用いた血中レンバチニブ濃度の分析法の構築
LC-MSを用いて血中レンバチニブ濃度の分析法をFDAの「Guidance for Iindustry, Bioanalytical method validation(ガイドライン)に準拠して検討を行った。ISはエルロチニブを使用した。本分析法の検量線は、定量範囲5.0-1000 ng/mLにおいて良好な直線性を示し、ガイドラインを満たす精度と真度を有することが明らかとなった。本分析法の選択性として試料中に含まれるレンバチニブおよびISであるエルロチニブを区別して検出可能か検討した。その結果、ブランク試料のクロマトグラム上にはレンバチニブおよびISの保持時間付近に阻害ピークは認められなかった。前処理操作は血漿100 μLに対しISを含むメタノール溶液と硫酸亜鉛水溶液による除蛋白を行った。前処理操作によるレンバチニブの回収率への影響を検討した結果、高い再現性が得られた。LC-MSの分析時間は、1検体あたり7分間であった。安定性試験の結果より、レンバチニブは、-20℃で保管することにより血漿中で少なくとも10 週間、前処理後の試料中で24時間は安定であることが判明した。分析バリデーションは、いずれの項目においてもFDAのガイドラインの基準を満たす結果であった。

図レンバチニブの血中トラフ濃度(中央値)と奏効率との関連

第2章 肝細胞癌患者におけるレンバチニブの治療効果ならびに副作用発現と薬物血中濃度の関連21名のHCC患者を対象に、レンバチニブの血中トラフ濃度と治療効果指標である奏効率 (objective response rate, ORR)ならびに副作用発現との関連について検討した。レンバチニブの血中トラフ濃度は、トラフ濃度の中央値(Ctrough median)を用いた。 Ctrough medianは、レンバチニブの治療開始後8日目(定常状態推定到達日)から初回治療効果判定までの期間に各患者から複数サンプル採取して算出した。ORRは、modified response evaluation criteria in solid tumors (mRECIST)に従って判定し、完全奏効(complete response, CR)または部分奏効(partial response, PR)と定義した。副作用は、common terminology criteria for adverse events (CTCAE) ver.5.0に基づき重症度(Grade)を評価した。CR/PR 群のCtrough medianはstable disease (SD)、progressive disease (PD) 群よりも有意に高かった。ROC 解析よりORRを達成するためのCtrough medianのカットオフ値(42.68 ng/mL)に基づいて患者をhigh-Ctrough median 群とlow-Ctrough median群に分けて比較検討した。その結果、high-Ctrough median 群は、low-Ctrough median 群に比してORRが有意に高かった。high-Ctrough median 群は、low-Ctrough median 群に比してCtrough medianが有意に高かったが、レンバチニブの減量ならびに休薬の頻度は2 群間で有意な差は認められなかった。high-Ctrough median 群においてany gradeの食欲不振とgrade 3の高血圧の発現頻度が有意に高かったが、ほとんどの副作用発現は2 群間で有意な差は認められなかった。多変量ロジスティック回帰分析の結果、ORRに影響する因子としてCtrough median ≥ 42.68 ng/mLが独立した因子であることを示された。

【考察・まとめ】
第 1 章では、ISとしてエルロチニブを使用しLC-MSを用いた血中レンバチニブ濃度の分析法が、FDAのガイドラインの基準を満たすことを確認した。本分析法は、少量の血漿しか必要とせずISを含むメタノール溶液と硫酸亜鉛水溶液による除蛋白のみで、簡便に血中濃度を測定することができ、短時間での測定を可能とした。これらのことから、本分析法は血中レンバチニブトラフ濃度測定に適用できる性能を有していることが示された。第 2 章では、HCC患者においてORRを達成するには、Ctrough medianを42.68 ng/mL以上に維持することの重要性が示された。副作用発現において食欲不振と重篤な高血圧の発現には血中トラフ濃度が関連している可能性が示唆された。
2 群間においてレンバチニブの減量または休薬の頻度に統計学的な差は認められなかったが、 Ctrough medianは、low-Ctrough median 群よりもhigh-Ctrough median 群で有意に高かったことから、レンバチニブの血中トラフ濃度が高い場合には、重篤な副作用発現を慎重に観察することが重要であることが示唆された。以上のことから、レンバチニブによる治療期間中は減量や休薬が必要となる場合があるが、HCCにおけるORRの達成にはCtrough medianを42.68 ng/mL以上に維持することが推奨される。

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