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Ipragliflozin ameliorates diabetic nephropathy associated with perirenal adipose expansion in mice

大熊 英之 山梨大学 DOI:info:doi/10.34429/00005160

2022.03.18

概要

【目的】
糖尿病性腎症は発生率が年々増加傾向であり、その制御機構の解明が待たれている。最近、2型糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験において、SGLT2阻害薬が糖尿病性腎症の抑制効果を持つことが示された。SGLT2阻害薬は近位尿細管における糖吸収を抑制することで尿糖排泄を促す経口血糖降下薬であり、腎保護効果の機序として糸球体過剰濾過抑制などが報告されているが、その詳細な機序についてはいまだ議論されている段階である。腎周囲脂肪（PRAT）は腎筋膜と腎被膜の間にある脂肪組織であり、過剰なPRATは代謝に悪影響を及ぼすという報告が多くある。また、PRATの炎症やPRAT由来のアディポカインが肥満関連腎症を惹起させる可能性が報告されている。当研究室はこれまで、 SGLT2阻害薬が精巣周囲脂肪・血管周囲脂肪において、炎症・線維化を伴わない脂肪細胞拡大、”healthy adipose expansion”を起こし、肥満関連代謝障害を改善させることを報告している。しかし、これまで SGLT2阻害薬がPRATにおいて”healthy adipose expansion”を引き起こすことにより糖尿病性腎症の病態に影響するかについては報告がない。そこで今回我々は、SGLT2阻害薬のイプラグリフロジン（Ipra）による治療介入が高脂肪食給餌野生型マウスのPRATへ及ぼす変化、そしてPRAT由来のアディポカインが糖尿病性腎症の病態に及ぼす影響について検討した。

【方法】
脂質を60%含有した高脂肪食を8週齢から14週間給餌した野生型マウスを、6週間Ipra投与群と非投与群で分け、体重、血糖、尿中アルブミン排泄量を経時的に測定した。6週間の治療後に解剖を行い、PRATにおけるインスリンシグナルの程度をウェスタンブロット法で、PRATの炎症・線維化マーカーを RT-qPCR法で解析した。脂肪細胞の形態をHE染色により、マクロファージ浸潤の程度をF4/80染色で解析した。また、Ipra投与群・非投与群のマウスPRATより、conditioned medium（CM）を作製し、マウス糸球体内皮細胞（GEC）に添加することによりPRAT由来の液性因子による腎臓への影響を検討した。

【結果】
Ipra 投与群では体重非依存的に高血糖が改善し、尿中アルブミン排泄量が有意に抑制された。Ipra投与群は血中インスリン濃度が低下しており、インスリン抵抗性が改善していた。Ipra 投与群の PRATにおいて、インスリンシグナルの活性化と炎症関連遺伝子発現の抑制を認めた。Ipra 投与群の PRATの重量・脂肪細胞径は非投与群より有意に増加しており、PRAT の F4/80 染色では、Ipra 投与群において F4/80 陽性細胞数の低下を認めた。
これまでGECの細胞増殖が糸球体硬化に先行し、肥満関連腎症の発症機序に関与することが報告されていることから、PRATにおける増殖シグナル関連遺伝子の発現解析を施行したところ、レプチンの遺伝子発現量がIpra投与群において有意に抑制されていることが分かった。レプチン刺激を与えた GECにおいて増殖シグナルが活性化されることが報告されていることから、Ipra投与がPRATのレプチン分泌を調節することにより、GECにおける増殖シグナルを抑制するか検討した。マウスGECにマウスリコンビナントレプチン（mLep）を添加したところ、増殖シグナルの指標であるp38MAPKのリン酸化とPCNAの発現が亢進し、レプチン競合阻害剤であるLeptin triple antagonis（t LeptA）の添加により、その発現亢進はキャンセルされた。この結果から、レプチンがマウスGECにおいて増殖シグナルを調節していることが示唆された。
次に、Ipra投与群・非投与群のPRAT由来のconditioned medium（PRAT-CM）を作製し、PRAT-CM中のレプチン濃度を測定したところ、Ipra投与群で有意に低下していた。このPRAT-CMをマウスGECへ添加したところ、Ipra投与群のPRAT-CMを添加したGECにおけるp38MAPKのリン酸化とPCNAの発現が有意に抑制されていた。さらに、あらかじめLeptAによる前処理を行ったGECに各群のPRAT-CMを添加すると、LeptA未処理実験における各群のp38MAPKのリン酸化とPCNAの発現の差が消失した。

【考察】
本研究では、Ipra投与群のPRATにおいて、炎症や線維化の抑制を伴った脂肪細胞の拡大が起きており、PRATにおいても”healthy adipose expansion“が生じることが示唆された。これまで、”healthy adipose expansion”の機序として、脂肪細胞のインスリンシグナルの亢進やマクロファージ浸潤の低下が報告されており、本研究においても同様の機序が想定された。また、本研究ではPRATから分泌されるアディポカインの中でこれまで腎疾患との関連の報告の多い、レプチンに注目した。本研究の結果、Ipraが PRATからのレプチン分泌を抑制し、マウスGECにおける増殖シグナル上昇を抑制する可能性が考えられた。しかし、Ipra投与群のPRATを直接糖尿病性腎症モデルマウスに移植する実験は本研究では未施行であった。そのため、Ipra投与による糖尿病性腎症抑制効果にPRATのレプチン分泌抑制が直接関与しているかを断定することは困難であり、今後移植実験の施行が望まれる。

【結論】
SGLT2 阻害薬であるIpra の投与は、個体レ➴ルにおいて PRAT の質を改善させ、PRAT 由来の液性因子の変化を介して糖尿病性腎症の抑制効果を果たす可能性が考えられた。

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