リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Comparison of the effects of empagliflozin and glimepiride on endothelial function in patients with type 2 diabetes: A randomized controlled study」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Comparison of the effects of empagliflozin and glimepiride on endothelial function in patients with type 2 diabetes: A randomized controlled study

田村 遥 横浜市立大学

2022.09.21

概要

序論
糖尿病患者においては非糖尿病患者と比較して冠動脈疾患，狭心症，心筋梗塞，無症候性心筋虚血を起こす可能性が非常に高い．更に，冠動脈疾患の既往がない糖尿病患者と，冠動脈疾患の既往がある非糖尿病患者では心筋梗塞を発症するリスクは同等である．糖尿病は主要な冠動脈疾患リスクである高齢，高血圧，喫煙，脂質異常症，左室肥大とは独立したリスク因子であり，糖尿病患者の診療においては冠動脈疾患のリスクを早期に評価する必要がある．現在，新規の抗糖尿病薬の安全性を評価するため，心血管死，心筋梗塞，脳梗塞に関する効果を報告することが求められており，2015 年，SGLT2 阻害薬であるエンパグリフロジンについての EMPA-REG OUTCOME( The Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose )が発表された．冠動脈疾患のリスクがある 2 型糖尿病患者はエンパグリフロジンによって心血管複合エンドポイント（心血管死，心筋梗塞，脳卒中），全死亡のリスクを減らすと報告された (Zinmanet al., 2015)．一方で，古典的薬剤であるスルホニル尿素薬は血糖コントロールを改善することで細小血管合併症を減少させるが，動脈硬化疾患を減少させる効果は認められないとされている(UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group, 1998)．動脈硬化疾患の管理において，血管内皮機能の評価は診断や予後予測をする上で重要となる．Flow-mediated dilation ( FMD ) は非侵襲的に血管内皮機能を評価し，動脈硬化や心血管イベントを予測することができる．各薬剤の冠動脈疾患に関する結果の違いから血管内皮機能改善効果の違いもあると予測され，我々はSGLT2 阻害薬であるエンパグリフロジンとスルホニル尿素薬であるグリメピリドが 2 型糖尿病患者の血管内皮機能へ与える効果について FMD を用いて評価，比較検討した．

方法
2 型糖尿病患者 63 人を対象に，十分なインフォームドコンセントの上，前向き，非盲検 化，ランダム化，平行二群間比較試験を行った．メトホルミン内服，インスリングラルギンU100 眠前投与を 12 週間継続し．エンパグリフロジン 10 mg，グリメピリド 0.5 mg をランダムに割り付け，追加投与した．主要評価項目は追加投与時と追加投与 12 週間後の FMD の変化( ΔFMD )とした．副次評価項目は代謝マーカー，体組成とした．解析方法は Intention to treat 分析をベースに主要解析はfull analysis set (FAS)とし，感度解析として per protocol set (PPS)を行った．本研究は大学病院医療情報ネットワークセンター( University Hospital Medical Information Network ( UMIN ) Center )の臨床試験登録システムに登録されている( UMIN000024001 )．茅ヶ崎市立病院の倫理委員会で No.2016-04 として承認されている．

結果
エンパグリフロジン群は 33 人，グリメピリド群は 30 人について解析を行った．エンパグリフロジン群は介入時FMD 5.4 ± 2.0%，グリメピリド群は介入時 FMD 5.4 ± 2.1%であっ た．介入時と 12 週後の比較では両群共に有意な変化はなく( エンパグリフロジン群; P = 0.81, グリメピリド群; P = 0.47 )，主要評価項目であるFMD の変化量はエンパグリフロジン群は−0.11[95%CI:-1.02, 0.80]%, グリメピリド群は-0.34[95%CI:-1.28, 0.60]%と両群間で有意差は認めなかった( P = 0.73 )．HbA1c はエンパグリフロジン群は介入時 7.0 ± 1.2%，グリメピリド群は介入時 6.6 ± 0.7%，介入時と 12 週後の比較では両群共に有意に低下( エンパグリフロジン群; P = 0.005, グリメピリド群; P = 0.003 ), エンパグリフロジン群は−0.23[95%CI:-0.39, -0.07]%, グリメピリド群は-0.26[95%CI:-0.42, -0.09]%と両群間で有意差は認めなかった( P = 0.82 )．体重の変化量はエンパグリフロジン群は−0.58[95%CI:-1.60, 0.43]%, グリメピリド群は 1.20[95%CI:0.15, 2.26]%と，両群間で有意差を認めた( P =0.02 )．体組成については，体水分量はエンパグリフロジン群は−0.32[95%CI:-0.85, 0.22]%,グリメピリド群は-0.36[95%CI:-0.89, 0.18]%と有意な差は認めなかった( P = 0.92 )．一方で PPS においてはエンパグリフロジン群は介入時 35.8±6.8 L，12 週間後 35.4±6.9 L と有意な改善が認められた( P = 0.03 )．グリメピリド群では有意な変化は認められなかった．

考察
動脈硬化のリスク因子と FMD 変化量の関連をみたところ，HbA1c 変化量はFMD 変化量と関連がみられたが，エンパグリフロジン，グリメピリド両群とも HbA1c は同等に有意に改善させるも，FMD の変化は認めなかった．エンパグリフロジンは血糖コントロールを改善させても血管内皮機能を改善させる効果はない可能性が考えられた．
また，介入時FMD とFMD 変化量は関連があり，介入時FMD が低い方がFMD の改善度が大きいため，介入時FMD が中央値以下の群のみでサブグループ解析を行ったが，両群間で有意な差は認めなかった．SGLT2 阻害薬は冠動脈疾患二次予防効果は認めるものの，一次予防効果に関するエビデンスは示されていなかったが，DECLARE-TIMI 58 において一次予防効果も示された(Wiviott et al., 2019)．本研究では冠動脈疾患既往のある患者がおらず，今後は二次予防効果の評価もするため，既往のある患者についての検討も必要である．体組成の評価においてはエンパグリフロジン群のみで体水分量減少がみられたが，エンパグリフロジンは心不全による入院を減少させる効果が報告されている(Fitchett et al., 2016)．体水分量の減少によって，全身のうっ血を改善させ，過剰濾過を減量させることによって腎機能が改善し，冠動脈疾患予防をもたらしているのではないかと予測された．

結論
2 型糖尿病患者において，エンパグリフロジンはグリメピリドと比較して，少なくても 12週間の観察期間では血管内皮機能の有意な改善効果は認められなかった．しかし，体水分量は有意に減少させた．この結果より，エンパグリフロジンの抗動脈硬化作用は血管内皮機能を改善させる効果ではなく，心不全を軽減させる効果から由来していることが示唆された．

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation. 2000; 101: 1899–1906. https://doi. org/10.1161/01.cir.101.16.1899 PMID: 10779454

2. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Creager MA, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 257–265. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(01)01746-6 PMID: 11788217

3. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, et al. Predictive value of brachial flow- mediated dilation for incident cardiovascular events in a population-based study: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Circulation. 2009; 120: 502–509. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109. 864801 PMID: 19635967

4. Ter Avest E, Stalenhoef AF, de Graaf J. What is the role of non-invasive measurements of atherosclero- sis in individual cardiovascular risk prediction? Clin Sci. 2007; 112:507–516. PMID: 17419684

5. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical rele- vance. Circulation. 2007; 115:1285–1295. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859 PMID: 17353456

6. Maruhashi T, Soga J, Fujimura N, Idei N, Mikami S, Iwamoto Y, et al. Relationship between flow-medi- ated vasodilation and cardiovascular risk factors in a large community-based study. Heart. 2013; 99:1837–1842. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2013-304739 PMID: 24153417

7. Benjamin EJ, Larson MG, Keyes MJ, Mitchell GF, Vasan RS, Keaney JF, et al. Clinical correlates and heritability of flow-mediated dilation in the community: the Framingham Heart Study. Circulation. 2004; 109:613–619. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000112565.60887.1E PMID: 14769683

8. Rittig K, Hieronimus A, Thamer C, Machann J, Peter A, Stock J, et al. Reducing visceral adipose tissue mass is essential for improving endothelial function in type 2 diabetes prone individuals. Atherosclero- sis. 2010; 212:575–579. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010.06.042 PMID: 20667538

9. Kadowaki T, Haneda M, Inagaki N, Terauchi Y, Taniguchi A, Koiwai K, et al. Efficacy and safety of empagliflozin monotherapy for 52 weeks in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, dou- ble-blind, parallel-group study. Advances in therapy. 2015; 32: 306–318. https://doi.org/10.1007/ s12325-015-0198-0 PMID: 25845768

10. Roden M, Merker L, Christiansen AV, Roux F, Salsali A, Kim G, et al. Safety, tolerability and effects on cardiometabolic risk factors of empagliflozin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes: a double-blind extension of a Phase III randomized controlled trial. Cardiovasc Diabetol. 2015; 14: 154. https://doi.org/10.1186/s12933-015-0314-0 PMID: 26701110

11. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117–2128. https://doi.org/10. 1056/NEJMoa1504720 PMID: 26378978

12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393: 31–39. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)32590-X PMID: 30424892

13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabe- tes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837–853.

14. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of observational studies. Diabetes Care. 2008; 31: 1672–1678. https://doi.org/10.2337/dc08-0167 PMID:18458139

15. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, Weimer M, Meinicke T, Woerle HJ, et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2013; 36: 3396–3404. https://doi.org/10.2337/dc12-2673 PMID: 23963895

16. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, Weimer M, Meinicke T, Broedl UC, et al. Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Diabetes Care. 2014; 37: 1650–1659. https://doi.org/10.2337/dc13-2105 PMID: 24722494

17. Urakaze M, Yamazaki K, Usui I, Iwata M, Uno T, Murakami S, et al. Glimepiride (0.5 mg/day) Adminis- tration Improves Glycemic Control without Weight Gain in Japanese Type 2 Diabetic Patients. J. Japan DiabSoc. 2007; 50: 835–841.

18. Malavolti M, Mussi C, Poli M, Fantuzzi AL, Salvioli G, Battistini N, et al. Cross-calibration of eight-polar bioelectrical impedance analysis versus dual-energy X-ray absorptiometry for the assessment of total and appendicular body composition in healthy subjects aged 21–82 years. Ann hum biol. 2003; 30: 380–391. https://doi.org/10.1080/0301446031000095211 PMID: 12881138

19. Papathanassiou K, Naka KK, Kazakos N, Kanioglou C, Makriyiannis D, Pappas K, et al. Pioglita- zone vs glimepiride: Differential effects on vascular endothelial function in patients with type 2 dia- betes. Atherosclerosis. 2009; 205: 221–226. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.11.027 PMID: 19135671

20. Charakida M, de Groot E, Loukogeorgakis SP, Khan T, Lu¨ scher T, Kastelein JJ, et al. Variability and reproducibility of flow-mediated dilatation in a multicentre clinical trial. Eur Heart J. 2013; 34: 3501– 3507. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht223 PMID: 23821401

21. Miyazaki S, Hiasa Y, Takahashi T, Tobetto Y, Chen H, Mahara K, et al. Waist circumference reduction is more strongly correlated with the improvement in endothelial function after acute coronary syndrome than body mass index reduction. J Cardiol. 2010; 55: 266–273. https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2009.11. 006 PMID: 20206081

22. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 323–334. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa1515920 PMID: 27299675

23. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, Masuda T, Satriano J, Mayoux E, et al. SGLT2 inhibitor empagliflo- zin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular hyperfiltration in diabetic Akita mice. Am J Physiol Ren Physiol. 2014; 306: F194–204. https://doi.org/ 10.1152/ajprenal.00520.2013 PMID: 24226524

24. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019; 380: 2295–2306. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1811744 PMID: 30990260

25. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, Cooper ME, de Graeff PA, Hillege HJ, et al. An acute fall in estimated glomerular filtration rate during treatment with losartan predicts a slower decrease in long- term renal function. Kidney Int. 2011; 80: 282–287. https://doi.org/10.1038/ki.2011.79 PMID: 21451458

26. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet. 2012; 379: 165–180. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60178-5 PMID: 21840587

27. Ferrannini E, DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 dia- betes. Eur Heart J. 2015; 36: 2288–2296. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv239 PMID: 26063450

28. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dungan K, et al. Role of Glucose and Lipids in the Atherosclerotic Cardiovascular Disease of Patients with Diabetes. Endotext. 2000–2020. PMID: 25905182

29. Inagaki N, Goda M, Yokota S, Maruyama N, Iijima H. Effects of Baseline Blood Pressure and Low-Den- sity Lipoprotein Cholesterol on Safety and Efficacy of Canagliflozin in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Advances in therapy. 2015; 32: 1085–1103. https://doi.org/10.1007/s12325-015-0255-8 PMID: 26530268

30. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Hantel S, Salsali A, et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur Heart J. 2016; 37: 1526–1534. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv728 PMID: 26819227

31. Hallow KM, Helmlinger G, Greasley PJ, McMurray JJV, Boulton DW. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 479–487. https://doi.org/10.1111/dom.13126 PMID: 29024278

32. Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi M, Iga R, Kobayashi Y, Kanda E, et al. Linagliptin improves endothe- lial function in patients with type 2 diabetes: A randomized study of linagliptin effectiveness on endothe- lial function. J Diabetes Investig. 2017; 8: 330–340. https://doi.org/10.1111/jdi.12587 PMID: 27868359

33. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347–357. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389 PMID: 30415602

34. Tsuchiya K, Akaza I, Yoshimoto T, Hirata Y. Pioglitazone improves endothelial function with increased adiponectin and high-density lipoprotein cholesterol levels in type 2 diabetes. Endocr J. 2009; 56: 691– 698. https://doi.org/10.1507/endocrj.k08e-308 PMID: 19506330

35. Lambadiari V, Pavlidis G, Kousathana F, Varoudi M, Vlastos D, Maratou E, et al. Effects of 6-month treatment with the glucagon like peptide-1 analogue liraglutide on arterial stiffness, left ventricular myo- cardial deformation and oxidative stress in subjects with newly diagnosed type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17: 8. https://doi.org/10.1186/s12933-017-0646-z PMID: 29310645

36. Nakamura K, Oe H, Kihara H, Shimada K, Fukuda S, Watanabe K, et al. DPP-4 inhibitor and alpha-glu- cosidase inhibitor equally improve endothelial function in patients with type 2 diabetes: EDGE study. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 110. https://doi.org/10.1186/s12933-014-0110-2 PMID: 25074318

37. Nomoto H, Miyoshi H, Furumoto T, Oba K, Tsutsui H, Inoue A, et al. A Randomized Controlled Trial Comparing the Effects of Sitagliptin and Glimepiride on Endothelial Function and Metabolic Parameters: Sapporo Athero-Incretin Study 1 (SAIS1). PLoS One. 2016; 11: e0164255. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0164255 PMID: 27711199

38. Ayaori M, Iwakami N, Uto-Kondo H, Sato H, Sasaki M, Komatsu T, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibi- tors attenuate endothelial function as evaluated by flow-mediated vasodilatation in type 2 diabetic patients. J Am Heart Assoc. 2013; 2: e003277. https://doi.org/10.1161/JAHA.112.003277 PMID: 23525426

39. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. Effect of Sitagliptin on Cardio- vascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 232–242. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1501352 PMID: 26052984

40. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and cardiovas- cular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; 369: 1317–1326. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1307684 PMID: 23992601

41. Ceriello A, Esposito K, Testa R, Bonfigli AR, Marra M, Giugliano D. The possible protective role of gluca- gon-like peptide 1 on endothelium during the meal and evidence for an "endothelial resistance" to gluca- gon-like peptide 1 in diabetes. Diabetes Care. 2011; 34: 697–702. https://doi.org/10.2337/dc10-1949 PMID: 21273492

42. Nomoto H, Miyoshi H, Furumoto T, Oba K, Tsutsui H, Miyoshi A, et al. A Comparison of the Effects of the GLP-1 Analogue Liraglutide and Insulin Glargine on Endothelial Function and Metabolic Parame- ters: A Randomized, Controlled Trial Sapporo Athero-Incretin Study 2 (SAIS2). PLoS One. 2015; 10: e0135854. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0135854 PMID: 26284918

43. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 311–322. https://doi.org/10. 1056/NEJMoa1603827 PMID: 27295427

44. Batzias K, Antonopoulos AS, Oikonomou E, Siasos G, Bletsa E, Stampouloglou PK, et al. Effects of Newer Antidiabetic Drugs on Endothelial Function and Arterial Stiffness: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Diabetes Res. 2018; 2018: 1232583. https://doi.org/10.1155/2018/1232583 PMID: 30622967

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る