リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Inhibitory effect of kaempferol on skin fibrosis in systemic sclerosis by the suppression of oxidative stress.」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Inhibitory effect of kaempferol on skin fibrosis in systemic sclerosis by the suppression of oxidative stress.

関口, 明子 セキグチ, アキコ Sekiguchi, Akiko 群馬大学

2020.03.24

概要

全身性強皮症は、皮膚および内臓の線維化、血管障害、免疫異常を特徴とする発症機序不明の全身性疾患である。皮膚線維化には、真皮内に存在する線維芽細胞からの過剰な膠原線維の産生が関与している。その機序の一つとして、血管障害による低酸素が誘導する酸化ストレスが関与することが示唆されている。例えば、活性酸素の産生を調節するNOXの阻害剤や、酸化ストレスを改善させる薬剤(エダラボン)がマウス皮膚線維化モデルを改善することや、強皮症線維芽細胞ではNOX4と活性酸素の発現が亢進していることが報告されている。また、免疫機能異常（浸潤細胞から産生されるTGF-β等のサイトカイン産生）など様々な機序も線維化に関与していることが想定されている。このように、酸化ストレスを抑制することが強皮症の線維化治療につながる可能性が示唆されている。

我々は、酸化ストレスを制御する因子として、フラボノイドの一種であるケンフェロールに着 目した。フラボノイドは、主に植物に含まれるポリフェノール化合物であり、私たちの健康維持 に重要な役割を果たしている。ケンフェロール（3,4 '、5,7-テトラヒドロキシフラボン）は、茶葉、ブロッコリー、リンゴ、イチゴ、豆などに豊富に含まれる天然のフラボノイドであり、優れた抗 酸化作用を有するほか、抗炎症作用や抗腫瘍作用など幅広い有益な薬理作用を持つことが知られ ている。しかし、強皮症の皮膚線維化に対するケンフェロールの作用については検討されていな い。我々は、ケンフェロールが酸化ストレスを抑制することにより、強皮症における皮膚線維化 を改善させる可能性があるのではないかという仮説を想定した。そこで本研究では、ブレオマイ シン誘導皮膚線維化マウスモデルを用いて、皮膚線維化に対するケンフェロールの効果及び、酸 化ストレスと炎症の抑制効果について検討した。

ブレオマイシン誘導皮膚線維化マウスモデルにおいて、ケンフェロールの腹腔内投与により皮膚線維化が有意に抑制された。また、ブレオマイシン誘導線維化皮膚では結合組織成長因子であるCTGFが高発現しており、ケンフェロールにより抑制されることを明らかにした。病変皮膚の αSMA+筋線維芽細胞の数はケンフェロール投与により有意に減少した。これらの結果より、ケンフェロールがブレオマイシン誘導皮膚線維化を抑制する効果を有する可能性が示唆された。

次に、酸化ストレス可視化マウス(OKD48トランスジェニックマウス)を用いて生体内での酸化ストレスについて検討を行った。皮膚線維化部位では強い酸化ストレスが生じ、それらはケンフェロール投与により抑制されることを明らかにした。また、ケンフェロールは、線維化部位で増加したアポトーシス細胞数を減少させた。さらに、強皮症由来線維芽細胞において、ケンフェロールは過酸化水素刺激により誘導された活性酸素種(ROS)産生及びアポトーシスを抑制した。これらの結果より、in vivo・in vitro において、ケンフェロールは酸化ストレスや、引き続き生じるアポトーシスを抑制する可能性が示唆された。

ブレオマイシン誘導皮膚線維化モデルマウスは、強皮症患者における炎症の状態も模していることが知られている。一方、ケンフェロールは抗酸化作用だけでなく、抗炎症作用も有することが知られている。そこで、次に我々は、ブレオマイシン誘導線維化モデルマウスにおける炎症関連因子に対するケンフェロールの影響を検討した。皮膚線維化部位では CD3+T 細胞や CD68+ マクロファージの数が増加し、IL-6、TNF-α、TGF-β などといった炎症や線維化を誘導するサイトカインの発現量が増加していたが、それらはケンフェロール投与によって有意に抑制された。これらの結果より、ケンフェロールは皮膚線維化部位において抗炎症作用を有する可能性が示唆された。

今回の検討により、ブレオマイシン誘導線維化モデルマウスの皮膚において、ケンフェロールは、低酸素によって増加したROS産生を抑制し、筋線維芽細胞、T細胞、マクロファージなどの炎症細胞浸潤や、IL-6、TGF-β、TNFαなどの炎症性・線維化誘導サイトカインの産生を抑制させることで、皮膚の線維化を改善させることが示唆された。ケンフェロールの投与が強皮症患者における皮膚線維症の治療に応用できる可能性が示唆された。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

[1] C.P. Denton, D. Khanna, Systemic sclerosis, Lancet 390 (2017) 1685–1699.

[2] O. Ishikawa, H. Ishikawa, Macrophage infiltration in the skin of patients with systemic sclerosis, J. Rheumatol. 19 (1992) 1202–1206.

[3] D. Abraham, O. Distler, How does endothelial cell injury start? The role of endothelin in systemic sclerosis, Arthritis Res. Ther. 9 (2007) S2.

[4] J.Y. Luo, X. Liu, M. Jiang, H.P. Zhao, J.J. Zhao, Oxidative stress markers in blood in systemic sclerosis: a meta-analysis, Mod. Rheumatol. 27 (2017) 306–314.

[5] S. Motegi, S. Toki, K. Yamada, A. Uchiyama, O. Ishikawa, Elevated plasma homocysteine level is possibly associated with skin sclerosis in a series of Japanese patients with systemic sclerosis, J. Dermatol. 41 (2014) 986–991.

[6] A. Servettaz, C. Goulvestre, N. Kavian, C. Nicco, P. Guilpain, C. Chéreau, et al., Selective oxidation of DNA topoisomerase 1 induces systemic sclerosis in the mouse, J. Immunol. 182 (2009) 5855–5864.

[7] A. Yoshizaki, K. Yanaba, A. Ogawa, Y. Iwata, F. Ogawa, M. Takenaka, et al., The specific free radical scavenger edaravone suppresses fibrosis in the bleomycin- induced and tight skin mouse models of systemic sclerosis, Arthritis Rheum. 63 (2011) 3086–3097.

[8] S. Piera-Velazquez, S.A. Jimenez, Role of cellular senescence and NOX4- mediatedoxidative stress in systemic sclerosis pathogenesis, Curr. Rheumatol. Rep. 17 (2015) 473.

[9] S.M. Somerset, L. Johannot, Dietary flavonoid sources in Australian adults, Nutr. Cancer 60 (2008) 442–449.

[10] M. Erben-Russ, W. Bors, M. Saran, Reactions of linoleic acid peroxyl radicals with phenolic antioxidants: a pulse radiolysis study, Int. J. Radiat. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 52 (1987) 393–412.

[11] I. Crespo, M.V. García-Mediavilla, B. Gutiérrez, S. Sánchez-Campos, M.J. Tuñón, J. González-Gallego, A comparison of the effects of kaempferol and quercetin on cytokine-induced pro-inflammatory status of cultured human endothelial cells, Br. J. Nutr. 100 (2008) 968–976.

[12] E.J. Yang, G.S. Kim, M. Jun, K.S. Song, Kaempferol attenuates the glutamate- induced oxidative stress in mouse-derived hippocampal neuronal HT22 cells, Food Funct. 5 (2014) 1395–1402.

[13] I. Crespo, M.V. García-Mediavilla, M. Almar, P. González, M.J. Tuñón, S. Sánchez-Campos, et al., Differential effects of dietary flavonoids on reactive oxygen and nitrogen species generation and changes in antioxidant enzyme expression induced by proinflammatory cytokines in Chang Liver cells, Food Chem. Toxicol. 46 (2008) 1555–1569.

[14] P. Rajendran, T. Rengarajan, N. Nandakumar, R. Palaniswami, Y. Nishigaki, I. Nishigaki, Kaempferol, a potential cytostatic and cure for inflammatory disorders, Eur. J. Med. Chem. 86 (2014) 103–112.

[15] Q. Dang, W. Song, D. Xu, Y. Ma, F. Li, J. Zeng, et al., Kaempferol suppresses bladder cancer tumor growth by inhibiting cell proliferation and inducing apoptosis, Mol. Carcinog. 54 (2015) 831–840.

[16] Y. Yokoyama, A. Sekiguchi, C. Fujiwara, A. Uchiyama, A. Uehara, S. Ogino, et al., Inhibitory regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by Apelin/APJ signaling, Arthritis Rheumatol. 70 (2018) 1661–1672.

[17] C. Fujiwara, A. Uehara, A. Sekiguchi, A. Uchiyama, S. Yamazaki, S. Ogino, et al., Suppressive regulation by MFG-E8 of latent transforming growth factor β- Induced fibrosis via binding to αv integrin: significance in the pathogenesis of fibrosis in systemic sclerosis, Arthritis Rheumatol. 71 (2019) 302–314.

[18] N.M. Thoua, E.C. Derrett-Smith, K. Khan, A. Dooley, X. Shi-Wen, C.P. Denton, Gut fibrosis with altered colonic contractility in a mouse model of scleroderma, Rheumatology (Oxford) 51 (2012) 1989–1998.

[19] D. Oikawa, R. Akai, M. Tokuda, T. Iwawaki, A transgenic mouse model for monitoring oxidative stress, Sci. Rep. 2 (2012) 229.

[20] S. Motegi, A. Sekiguchi, A. Uchiyama, A. Uehara, C. Fujiwara, S. Yamazaki, et al., Protective effect of mesenchymal stem cells on the pressure ulcer formation by the regulation of oxidative and endoplasmic reticulum stress, Sci. Rep. 7 (2017) 17186.

[21] A. Sekiguchi, S. Motegi, A. Uchiyama, A. Uehara, C. Fujiwara, S. Yamazaki, et al., Botulinum toxin B suppresses the pressure ulcer formation in cutaneous ischemia-reperfusion injury mouse model: possible regulation of oxidative and endoplasmic reticulum stress, J. Dermatol. Sci. 90 (2018) 144–153.

[22] A. Uchiyama, K. Yamada, B. Perera, S. Ogino, Y. Yokoyama, Y. Takeuchi, et al., Topical betamethasone butyrate propionate exacerbates pressure ulcers after cutaneous ischemia-reperfusion injury, Exp. Dermatol. 25 (2016) 678–683.

[23] A. Uchiyama, K. Yamada, B. Perera, S. Ogino, Y. Yokoyama, Y. Takeuchi, et al., Protective effect of MFG-E8 after cutaneous ischemia-reperfusion injury, J. Invest. Dermatol. 135 (2015) 1157–1165.

[24] E.C. LeRoy, C. Black, R. Fleischmajer, S. Jablonska, T. Krieg, T.A. Medsger Jr, et al., Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis, J. Rheumatol. 15 (1988) 202–205.

[25] S. Motegi, A. Uchiyama, K. Yamada, S. Ogino, Y. Yokoyama, B. Perera, et al., Increased susceptibility to oxidative stress- and ultraviolet A-induced apoptosis in fibroblasts in atypical progeroid syndrome/atypical Werner syndrome with LMNA mutation, Exp. Dermatol. 25 (Suppl. 3) (2016) 20–27.

[26] C.P. Denton, D.J. Abraham, Transforming growth factor-beta and connective tissue growth factor: key cytokines in scleroderma pathogenesis, Curr. Opin. Rheumatol. 13 (2001) 505–511.

[27] K. Itoh, T. Chiba, S. Takahashi, T. Ishii, K. Igarashi, Y. Katoh, et al., An Nrf2/small Maf heterodimer mediates the induction of phase II detoxifying enzyme genes through antioxidant response elements, Biochem. Biophys. Res. Commun. 236 (1997) 313–322.

[28] J. Alam, D. Stewart, C. Touchard, S. Boinapally, A.M. Choi, J.L. Cook, Nrf2, a Cap’n’Collar transcription factor, regulates induction of the heme oxygenase-1 gene, J. Biol. Chem. 274 (1999) 26071–26078.

[29] K. Bedard, K.H. Krause, The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology, Physiol. Rev. 87 (2007) 245–313.

[30] T. Tanaka, F. Hosoi, Y. Yamaguchi-Iwai, H. Nakamura, H. Masutani, S. Ueda, et al., Thioredoxin-2 (TRX-2) is an essential gene regulating mitochondria- dependent apoptosis, EMBO J. 21 (2002) 1695–1703.

[31] T. Yamamoto, The bleomycin-inducedscleroderma model:whathavewelearned for scleroderma pathogenesis? Arch. Dermatol. Res. 297 (2006) 333–344.

[32] L. Kong, C. Luo, X. Li, Y. Zhou, H. He, The anti-inflammatory effect of kaempferol on early atherosclerosis in high cholesterol fed rabbits, Lipids Health Dis. 12 (2013) 115.

[33] P.S. Tsou, N.M. Talia, A.J. Pinney, A. Kendzicky, S. Piera-Velazquez, S.A. Jimenez, et al., Effect of oxidative stress on protein tyrosine phosphatase 1B in scleroderma dermal fibroblasts, Arthritis Rheum. 64 (2012) 1978–1989.

[34] T. Spadoni, S. Svegliati Baroni, D. Amico, L. Albani, G. Moroncini, E.V. Avvedimento, et al., A reactive oxygen species-mediated loop maintains increased expression of NADPH oxidases 2 and 4 in skin fibroblasts from patients with systemic sclerosis, Arthritis Rheumatol. 67 (2015) 1611–1622.

[35] T. Toyama, A.P. Looney, B.M. Baker, L. Stawski, P. Haines, R. Simms, et al., Therapeutic targeting of TAZ and YAP by dimethyl fumarate in systemic sclerosis fibrosis, J. Invest. Dermatol. 138 (2018) 78–88.

[36] A. Dooley, X. Shi-Wen, N. Aden, T. Tranah, N. Desai, C.P. Denton, et al., Modulation of collagen type I, fibronectin and dermal fibroblast function and activity, in systemic sclerosis by the antioxidant epigallocatechin-3-gallate, Rheumatology (Oxford) 49 (2010) 2024–2036.

[37] R. Cao, K. Fu, X. Lv, W. Li, N. Zhang, Protective effects of kaempferol on lipopolysaccharide-induced mastitis in mice, Inflammation 37 (2014) 1453–1458.

[38] S. Pendyala, I.A. Gorshkova, P.V. Usatyuk, D. He, A. Pennathur, J.D. Lambeth, et al., Role of Nox4 and Nox2 in hyperoxia-induced reactive oxygen species generation and migration of human lung endothelial cells, Antioxid. Redox Signal. 11 (2009) 747–764.

[39] P. Sambo, S.S. Baroni, M. Luchetti, P. Paroncini, S. Dusi, G. Orlandini, et al., Oxidative stress in scleroderma: maintenance of scleroderma fibroblast phenotype by the constitutive up-regulation of reactive oxygen species generation through the NADPH oxidase complex pathway, Arthritis Rheum. 44 (2001) 2653–2664.

[40] S. Svegliati, R. Cancello, P. Sambo, M. Luchetti, P. Paroncini, G. Orlandini, et al., Platelet-derived growth factor and reactive oxygen species (ROS) regulate Ras protein levels in primary human fibroblasts via ERK1/2. Amplification of ROS and Ras in systemic sclerosis fibroblasts, J. Biol. Chem. 280 (2005) 36474– 36482.

[41] Q. Xu, S. Choksi, J. Qu, J. Jang, M. Choe, B. Banfi, et al., NADPH oxidases are essential for macrophage differentiation, J. Biol. Chem. 291 (2016) 20030– 20041.

[42] D. Amico, T. Spadoni, M. Rovinelli, M. Serafini, G. D’Amico, N. Campelli, et al., Intracellular free radical production by peripheral blood T lymphocytes from patients with systemic sclerosis: role of NADPH oxidase and ERK1/2, Arthritis Res. Ther. 17 (2015) 68.

[43] P. Cheresh, S.J. Kim, S. Tulasiram, D.W. Kamp, Oxidative stress and pulmonary fibrosis, Biochim. Biophys. Acta 1832 (2013) 1028–1040.

[44] M. Jiang, Y. Yu, J. Luo, Q. Gao, L. Zhang, Q. Wang, et al., Bone marrow-derived mesenchymal stem cells expressing thioredoxin 1 attenuate bleomycin- induced skin fibrosis and oxidative stress in scleroderma, J. Invest. Dermatol. 137 (2017) 1223–1233.

[45] M. Kaulich, F. Streicher, R. Mayer, I. Müller, C.E. Müller, Flavonoids-novel lead compounds for the development of P2Y2 receptor antagonists, Drug Dev. Res. 59 (2003) 72–81.

[46] C. Séror, M.T. Melki, F. Subra, S.Q. Raza, M. Bras, H. Saïdi, et al., Extracellular ATP acts on P2Y2 purinergic receptors to facilitate HIV-1 infection, J. Exp. Med. 208 (2011) 1823–1834.

[47] D. Lu, P.A. Insel, Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 6. Purinergic signaling and response in fibroblasts and tissue fibrosis, Am. J. Physiol., Cell Physiol. 306 (2014) C779–C788.

[48] T. Takahashi, Y. Kimura, K. Niwa, Y. Ohmiya, T. Fujimura, K. Yamasaki, et al., In vivo imaging demonstrates ATP release from murine keratinocytes and its involvement in cutaneous inflammation after tape stripping, J. Invest. Dermatol. 133 (2013) 2407–2415.

[49] K. Tanaka, J. Choi, Y. Cao, G. Stacey, Extracellular ATP acts as a damage- associated molecular pattern (DAMP) signal in plants, Front. Plant Sci. 5 (2014) 446.

[50] L.M.B. Perera, A. Sekiguchi, A. Uchiyama, A. Uehara, C. Fujiwara, S. Yamazaki, et al., The regulation of skin fibrosis in systemic sclerosis by extracellular ATP via P2Y2 purinergic receptor, J. Invest. Dermatol. 139 (2019) 890–899.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る